転写因子PEBP2と白血病発症の機序

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06280214
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 伊藤 嘉明 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80004612)
• 研究分担者: 菅野 智彦 京都大学, ウイルス研究所, 助手 (10273525)
• キーワード: PEBP2 / 染色体転座 / 白血病 / 遺伝子破壊 / difinitive hematopoiesis / Ets-1

研究概要

染色体転座によって起こるPEBP2のαおよびβサブユニットの構造変化が白血病原性の基になっている。そして構造異常を起こしたPEBP2は正常のPEBP2結合領域に結合する。このことは正常のPEBP2が生理的条件下でターゲットとしている遺伝子の発現制御が転座の結果脱制御を受けることを意味する。この観点から必ず正常のPEBP2の基本的性質を明かにすること、及びそれがターゲットとしている遺伝子の同定が急務である。我々は先ず野田哲生(癌研)、佐竹正延(東北大・加齢研)との共同研究でAML1/PEBP2αB(PEBP2のαサブユニットをコードする遺伝子)とPEBP2β(βサブユニットをコードする遺伝子)の破壊実験を行なった。その結果、両方の対立遺伝子を失ったそれぞれのマウスは全く同一の表現型を示し、α、βサブユニットがin vivoで確かに一緒に機能していることが証明された。そしてPEBP2は2段階で起こる造血のプロセスのうち、primitive hematopiesisには全く関与せず、difinitive hematopoiesis(成人における造血)の最も初期のプロセスに必須で、遺伝子破壊マウスでは血液細胞はどの種類も生成されなかった。
続いてPEBP2とEts-1の共同作用を解析し、AML1の2ケ所がEts-1の2ケ所と独立に相互作用し、Ets-1のDNA結合ドメインを"open"することによりこれら2種の蛋白がDNA結合のための共同作用を行なうことを明かにした。

研究成果

• [文献書誌] Ito,K.: "c-Jun stimulates origin-dependent DNA unwinding by polyomavirus large T antigen." EMBO J.15. 5636-5646 (1996)
• [文献書誌] Ito,Y & Bae,S.C.: "The Runt domain transcription factor,PEBP2/CBF,and its involvement in human leukemia." Progress in Gene Expression. (in press).
• [文献書誌] Ito,Y.: "Structural alterations of a transcription factor PEBP2/CBF linked to 4 different types of leukemia." J.Cancer Res.Alin.Oncol.122. 266-274 (1996)
• [文献書誌] Kagoshima,H.: "Functional dissection of the α and β subunits of transcription factor PEBP2 and the Redox susceptibility of its DNA binding activity." J.Biol.Chem.271. 33074-33082 (1996)
• [文献書誌] Ahn,M.-Y.: "Comparison of the human genomic structure of the Runt domain-encoding PRBP2/CBFα gene family." Gene. 168. 279-280 (1996)