TNF-αによる発がんプロモーションとその阻害

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06280245
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター
• 研究代表者: 藤木 博太 埼玉県立がんセンター, 研究所, 副所長兼部長 (60124426)
• 研究分担者: 原 栄一 埼玉県立がんセンター, 研究所 生化学部, 主任研究員 (30164990) ; 小森 敦正 埼玉県立がんセンター, 研究所 血清ウイルス部, 研究員 (50234901) ; 岡部 幸子 埼玉県立がんセンター, 研究所 血清ウイルス部, 研究員 (10270604) ; 末岡 榮三朗 埼玉県立がんセンター, 研究所 血清ウイルス部, 研究員 (00270603)
• キーワード: オカダ酸 / TNF-α / transgenicマウス / tautomycin / 内因性発がんプロモーター / protein phosphatase / 発がん抑制物質 / TNF-αプロセシング

研究概要

オカダ酸クラス発がんプロモーターの研究はいろいろな臓器に共通する一つの発がんプロモーション機構を確立した。この機構をヒト発がんプロモーションに適用するとTNF-αが浮かび上がってきた。この事実を基に私共は、TNF-αが細胞のがん化を促進することを証明した。この研究では従来の化学物質による発がんプロモーションとTNF-αとの関連を明らかにし、更に、TNF-αがヒト発がんの際に、内因性発がんプロモーターとして作用することを証明する。即ち、潜在的腫瘍細胞が良性腫瘍に進む、所謂、ヒト発がんプロモーションの機構を生化学や分子生物学のレベルで解析し、その阻害の方法を導き出すことを目的とする。
1.化学発がんプロモーターはターゲット臓器においてTNF-α mRNAの発現を誘導した。
2.TNF-α遺伝子を導入したtransgenicマウスを用い肺での発がん二段階実験を行った。NNKを肺の発がんイニシエーターとして投与し、II型肺胞上皮細胞にのみ産生されるTNF-αを発がんプロモーターとした。Transgenicマウスにはヒトのidiopathic pulmonary fibrosisと類似の病変が生じた。現在、肺腫瘍の発生を検討している。
3.放線菌から分離されたtautomycinはオカダ酸と同様にprotein phosphatase1と2Aの阻害剤である。しかし、オカダ酸と異なり、tautomycinはマウス皮膚とラット腺胃で、発がんプロモーション活性を示さなかった。オカダ酸はKATO III細胞からTNF-αを遊離したが、tautomycinはTNF-αを遊離しなかった。この結果は発がんプロモーションの有無を説明する。
発がんプロモーションの抑制物質はオカダ酸によるTNF-α mRNAの発現を共通に抑制し、発がん抑制とTNF-α mRNAの発現抑制を直接結びつけた。

研究成果

• [文献書誌] T.Yamane, et al.: "Inhibition of N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoquanidine-induced carcinogenesis by (-)-epiqallocatechin gallate in the rat glandularstomach" Cancer Res.55. 2081-2084 (1995)
• [文献書誌] E. Sueoka, et al.: "Activation of protein kinase C by mycobacterial cord factor, trehalose 6-monomycolate, resulting in tumor necrosis factor-α" Jpn. J. Cancer Res.86. 749-755 (1995)
• [文献書誌] P. G. Foiles, et al.: "Inhibition of PKC and PKA by chemopreventive organoselenium compounds" Int. J. Oncol.7. 685-690 (1995)
• [文献書誌] M. Suganuma, et al.: "Tautomycin : an inhibitor of protein phosphatases 1 and 2A but not a tumor promoter on mouse skin and in rat glandular stomach" J. Cancer Res. Clin. Oncol.121. 621-627 (1995)
• [文献書誌] W. Troll, et al.: "Inhibition of protein phosphatases (Okadaic acid and tautomycin) block sea urchin development" Biol. Bull.189. 201 (1995)
• [文献書誌] H. Ueyama, et al.: "Specific protein interacting with a tumor promoter, debromoaplysiatoxin, in bovine serum is α_1-acid glycoprotein" J. Cancer Res. Clin. Oncol.121. 211-218 (1995)
• [文献書誌] H. Fujiki, et al.: "1st International Gastric Cancer Congress" M. Nishi, H. Sugano and T. Takahashi, 7 (1995)
• [文献書誌] E. Sueoka, et al.: "Proceedings of International Symposium on Ciquatera and Marine Natural Products" Y. Hokama, P. Scheuer, and T. Yasumoto, 13 (1995)