がん細胞分化機構の分子生物学的の解明と分化誘導療法の臨床応用に関する基礎的研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06282109
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 大野 竜三 浜松医科大学, 医学部, 教授 (70093002)
• 研究分担者: 本間 良夫 埼玉県立がんセンター, 化学療法部, 部長 (70142114) ; 武藤 泰敏 岐阜大学, 医学部, 教授 (20010069) ; 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (90164798) ; 直江 知樹 名古屋大学, 医学部, 助教授 (50217634) ; 垣塚 彰 京都大学, 医学部, 講師 (80204329)
• キーワード: 分子誘導療法 / レチノイン酸 / レチノイド / 急性前骨髄球性白血病 / レチノイン酸レセプター / PML / ポリプレン酸 / ブファリン

研究概要

レチノイン酸は急性前骨髄球性白血病(APL)の化学療法無効例にも初診例にも共に著効を示し、かつ、化学療法による寛解後療法を行った症例の予後成績もより良好であり、分化誘導療法は本疾患のスタンダード治療となった。APLではt(15;17)の結果、PML/RARα融合遺伝子が形成されているが、抗PML蛋白抗体による螢白染色所見より、正常細胞では10数箇存在するPML oncogenicdomain(POD)は、APL細胞では無数の細かいPODとなり、レチノイン酸による分化とともに正常パターンに復帰し、PML-RAR α蛋白がRA依存性に分解されて核より消失していくことが明らかになった。また、甲状腺ホルモン不応症に同定されたドミナント・ネガティブな作用を示すアミノ酸変異を、構造的に近縁なレチノイン酸受容体(RAR)に導入することにより作出したドミナント・ネガティブRARで作成したトランスジェニック・マウスの皮膚には、皺や体毛がよく、未成熟な皮膚の特徴を示していた。
さらに、ヘテロ環状骨格を有する強力なレチノイドを用い、レチノイン酸不応例においての予備的臨床試験を開始した。また、これまでで最も強力なレチノイドアンタゴニスト、ポリプレン酸、ブファリン等による分化誘導とその分子機構の解明を行った。

研究成果

• [文献書誌] Ohno,R.,et al.: "A double-blind controlled study of granulocyte colony-stimulating factor started two days before induction chemotherapy in refractory acute myeloid leukemia." Blood. 83. 2086-2092 (1994)
• [文献書誌] Ohno,R.: "Differentiation therapy of myelodysplastic syndromes with retinoic acid." Leukemia Lymphoma. 14. 401-409 (1994)
• [文献書誌] Kunishima,S.,Ohno,R.,et al.: "Bernard-Soulier syndrome Kagoshima:Ser 444→Stop mutation of glycoprotein (GP) Ibα resulting in circu-lating truncated GPIb α and surface expression of GPIb βand GPIX." Blood. 84. 3356-3362 (1994)
• [文献書誌] Suzumiya,J.,Ohno,R.,et al.: "Hypercalcaemia caused by all-trans retinoic acid treatment of acute promyelocytic leukaemia:case report." Eur.J.Haematol.53. 126-127 (1994)
• [文献書誌] Kuriyama,K.,Ohno,R.,et al.: "Poor response to intensive chemotherapy in de novo acute myeloid leukaemia with trilineage mylodysplasia." Br.J.Haematol.86. 767-773 (1994)
• [文献書誌] 大野 竜三: "血液学ハイライト 白血病の診断,治療 第2版" 中外医学社, 115 (1994)
• [文献書誌] 大野 竜三: "図説病態内科講座 血液 白血球系疾患 白血病総論 急性白血病" メジカルビュー社, 389 (1994)