P糖蛋白質を分子標的とする耐性克服治療システムの開発とその臨床応用

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06282229
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 植田 和光 京都大学, 農学部, 助手 (10151789)
• 研究分担者: 谷川原 祐介 神戸大学, 医学部, 助教授 (30179832) ; 平井 みどり 京都大学, 医学部, 助手 (70228766) ; 筧 善行 京都大学, 医学部, 講師 (20214273) ; 福本 学 京都大学, 医学部, 助教授 (60156809)
• キーワード: 癌治療 / 多剤耐性 / P糖蛋白 / 抗癌剤 / 薬物動態 / MDR1 / 転写制御

研究概要

癌化学療法の大きな障害である癌細胞の多剤耐性を克服するため、P糖蛋白質の阻害剤が臨床レベルで検討されつつある。しかし、それら耐性克服剤の効果に関する評価はまだ確立していないのが現状である。本研究は、P糖蛋白質の分子機構の解明および臨床におけるP糖蛋白質の発現評価に基づき、P糖蛋白質を分子標的とする、薬物動態を考慮した臨床応用可能な耐性克服治療システムを確立することを目的として行なった。
結果1.P糖蛋白と抗癌剤・耐性克服剤との相互作用部位を明らかにするため、部位特異的変異導入したP糖蛋白の活性を検討した結果、第1膜貫通領域が基質との相互作用に関与している可能性が示唆された。
結果2.臨床像に近い低レベルの耐性を有する細胞株を用いた経細胞輸送系を確立し検討した結果、セファランチンおよび脂溶性の高いシクロスポリン誘導体は、臨床応用可能な濃度でほぼ完全にP糖蛋白の抗癌剤輸送を阻害し、臨床での有用性が示唆された。
結果3.p53による発現制御に必須なMDR1プロモーター領域を同定した。また、悪性卵巣腫瘍、尿路上皮腫瘍、精巣腫瘍の123例について、RT-PCR法および一部免疫染色法で評価した結果、組織像によってMDR1の発現量に相違が認められ、内因性の多剤耐性を考慮する必要性が示唆された。臨床症例の耐性発現のモニタリングとしての有用性が示唆された。
結果4.臨床での有用性評価:腎細胞癌の9例に、ビンブラスチン、ドキソルビシンにセファランチンを併用した動注化学療法を試みた結果、2例の骨転移症例でPRないしCRを得、手術療法との併用で完全緩解に至った。

研究成果

• [文献書誌] Nguyen,K.T.: "Transactivation of the human multidrug resistance (MDR1) gene promoter by p53 mutants." Oncol.Res.6. 61-77 (1994)
• [文献書誌] Ueda,K.: "Human P-glycoprotein as a multi-drug transporter analyzed by using transepithelial transport system." Jpn.J.Physiol.44. S67-S71 (1994)
• [文献書誌] Arao,S.: "Expression of multidrug resistance gene and localization of P-glycoprotein in human primary ovarian cancer." Cancer Res.54. 1355-1359 (1994)
• [文献書誌] Nishii,K.: "S100-positive histocytes in T-cell-dependent area in human lymph nodes express P-glycoprotein." Jpn.J.Cancer Res.85. 946-951 (1994)
• [文献書誌] Mizutani,Y.: "Enhanced antitumor effect of bacillus calmette-guirin in combination with fibrinogen on urinary bladder tumor." J.Urol.151. 1420-1426 (1994)
• [文献書誌] Shichiri,Y.: "Intra-arterial infusion chemotherapy in combination with a biscoclaurine alkaloid,Cepharanthin,to treat bone metastasis arising from renal cell carcinoma." Int.J.Urol.1. 349-351 (1994)
• [文献書誌] Kakehi,Y.: "Intraarterial chemotherapy for metastatic renal cell carcinomas:combination with MDR-overcoming agents." Acta Urol.Jpn.40. 925-929 (1994)
• [文献書誌] Tanigawara,Y.: "Predictive performance of the bayesian analysis:effects of blood sampling time,population paramaters and pharmacostatiscal model." J.Pharmacokin.Biopharm.22. 59-71 (1994)