メタロチオネインの遺伝子発現に着目した悪性腫瘍の早期画像診断薬と治療薬の開発

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06282252
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 岡田 昌二 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40046256)
• 研究分担者: 武田 厚司 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (90145714)
• キーワード: メタロチオネイン / 亜鉛 / 悪性腫瘍 / 肝臓 / 画像診断薬 / アンチセンスオリゴヌクレオチド / 癌治療薬

研究概要

放射性画像診断薬剤(イメージング剤)を用いる核医学診断において、組織中の悪性腫瘍を画像化するものには満足なものがなく、その早期診断薬剤の開発は現在強く要望されている。一方、悪性腫瘍の化学療法剤も現在不十分であり、新しいタイプの抗癌剤の開発が強く望まれている。以上の観点から、本研究では亜鉛(Zn)、銅(Cu)の必須微量金属の恒常性維持に関与するとともに細胞増殖に必須と考えられるメタロチオネイン(MT)の遺伝子発現に着目した新しい悪性腫瘍の診断薬及び治療薬の開発を、両面からこれまでにない考え方と手法により検討した。
マウス、ラット等において、癌の発生、増殖時に、肝臓においてZn-MTがその進展に伴い増加することを明らかにした。また、癌増殖時における肝MTの誘導合成機序は炎症誘発時あるいはストレス負荷時と異なり、Znがその誘導因子として働いていることが示唆された。さらに、肝Zn-MTレベルの上昇をZnトレーサーで測定することにより、悪性腫瘍の早期検出が可能であることを明らかにした。すなわち、肝MTは癌の早期における検出マーカーとして有効であり、そのレベルの画像化は例えば69m^<Zn>(半減期、13.8時間;γ線エネルギー、430kev)を用いることにより可能であることから、本手法の悪性腫瘍の早期検出への応用が期待される。今後、画像化の対象を蛋白質から遺伝子発現レベル(MTmRNA)へ進めることにより癌検出の感度及び精度の向上を検討する予定である。また、MTアンチセンスオリゴヌクレオチドは癌細胞に対して非常に高い致死作用を有することが最近明らかになったことより、MT遺伝子発現の抑制と制癌効果との関係も検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Atsushi Takeda,et al.: "Tumor detection by radio-imaging of hepatic radiozinc-ccrrelation with metallothionein content" Nucl.Med.Biol.21. 71-75 (1994)
• [文献書誌] Atsushi Takeda,et al.: "Antisense oligonueleotide of c-myc discriminates between zinc-and dexamethasone-induced synthesis of metallothionein" Pharmacology. 48. 119-126 (1994)
• [文献書誌] Atsushi Takeda,et al.: "Elevation of hepatic levels of metallothionein during experimental carcinogcnesis" Biol.Trace Elem.Res.41. 157-164 (1994)
• [文献書誌] Atsushi Takeda,et al.: "Novel approach for tumor detection by focusing on hepatic metallothionein level" Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 35. 570-571 (1994)
• [文献書誌] 武田厚司他: "アンチセンスオリゴヌクレオチドによる肝メタロチオネインの誘導合成機序の解析" Bicmed.Res.Trace Elements. 5. 147-148 (1994)
• [文献書誌] Atsushi Takeda,et al.: "Differential hepatic response of ^<65>Zn distribution between mice bearing experimental tumor and inflamnation" Nucl.Med.Biol.22. 133-136 (1995)
• [文献書誌] Atsushi Takeda,et al.: "^<65>Zn uptake by liver of rats fed 3′-methyl-dimethy laminoazobenzene" Nucl.Med.Biol.(in press).
• [文献書誌] Atsushi Takeda,et al.: "Characteristic induction of hepatic metallothionein in mice by tumor tvausplantation" Biochim Biophys.Acta. (in press).