癌遺伝子産物の生理機能に基づく発癌機構の解析

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283203
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 雅 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40134621)
• 研究分担者: 梅森 久視 東京大学, 医科学研究所, 助手 (20242117) ; 松田 覚 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50242110)
• キーワード: チロシンキナーゼ / チロシンフォスファターゼ / 細胞癌化 / シグナル伝達 / 細胞周期 / リンパ腫 / 免疫反応 / シナプス可塑性

研究概要

チロシンりん酸化反応が関与する細胞がん化機構ならびに細胞増殖調節機構、およびSrc型チロシンキナーゼが免疫系・神経系で果たす役割について研究を進め以下の成果を得た。
1 染色体転座によって活性化され、Ki-1リンパ腫発症の主因となっているp80alkキナーゼについて、その正常型の機能解析を進めた。正常ALKは220kDaの受容体型糖蛋白質であり、中枢神経系に特異的に発現していることが明らかとなった。したがって、Ki-1リンパ腫は異所性のALK活性によって引き起こされていると考えられる。
2 乳癌等で高発現するErbB2チロシンキナーゼと相互作用するTob蛋白質の解析を進めた。その結果、Tobは分子の中央部分でリン酸化される可能性が指摘され、またその部分でErbB2と相互作用することが示唆された。TobならびにTobファミリーの一員であるTob4蛋白質が転写制御因子として見い出されたCaf-1蛋白質と相互作用すること、またCaf-1が細胞周期制御蛋白質と相互作用することを見い出した。この結果は、受容体型チロシンキナーゼから細胞周期制御系へのシグナル伝達経路の存在を指摘するものである。
3 細胞接着ならびに細胞運動に関わるFAKチロシンキナーゼとFynチロシンキナーゼの相互作用を調べるためにFAKとFyn両遺伝子を共に欠損するマウスを作成し、そのようなマウスでは皮膚の形成異常が見られることを示した。またFAK欠損マウス繊維が細胞のv-Srcを導入しても形態的なトランスフォーメーションが見られないことを示し、v-Srcがん化反応における細胞形態の変化、即ち細胞骨格系への作用にFAKが関わることを示唆した。
4 Lyn欠損肥満細胞を用いて、LynチロシンキナーゼがFeε受容体を介するシグナル伝達系に関与していることを示した。しかしながらLynに代わってSrcチロシンキナーゼが働くことにより、Lyn欠損肥満細胞に於ても抗原刺激に伴う脱顆粒は誘導されることを示した。
5 NMDA受容体とFynの会合が、がん抑制遺伝子産物Dlgの類似体であるPSD95蛋白質によって促進されることを示した。このことはNMDA受容体がシナプス伝達以外の機能を果している可能性を指摘している。
6 我々が見い出した新規チロシンフォスファターゼTypがパキテン期精母細胞に特異的に発現していることを示し、Typが原数分裂過程に関わる可能性を指摘した。

研究成果

• [文献書誌] Satomi Kuramochi: "Molecular cloning and characterization of Byp,a murine receptor-type tyrosine phosphatase similar to human DEP-1." FEBS Letters. 378. 7-14 (1996)
• [文献書誌] Bao-qun Li: "The catalytic activity of mSos guanine nucleotide exchanger is activated by Fyn TPK and T-cell antigen receptor in T-Cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 1001-1005 (1996)
• [文献書誌] Noriko Tokai: "Kid,a novel kinesin-like DNA binding protein,is colocalized with the chromosomes during mitosis." EMBO J.15. 457-467 (1996)
• [文献書誌] Masanori Onda: "Erb B-2 expression is correlated with poor prognosis in osteosarcomas." Cancer. 77. 71-78 (1996)
• [文献書誌] Noemi Fusaki: "Physical and functional interactions of protein tyrosine kinases,p59fyn and ZAP-70,in T cell signaling" J.Immunol.156. 1369-1377 (1996)
• [文献書誌] Mariko Kondo: "Molecular cloning of Xenopus activin type I receptor and the analysis of its expression during embryogenesis" Biochem.Biophys.Res.Commun.218. 549-555 (1996)
• [文献書誌] Satoru Matsuda: "Tob,a novel protein that interacts with p185erbB2,is associated with anti-proliferative activity." Oncogene. 12. 705-713 (1996)
• [文献書誌] Tohru Tezuka: "Physical and functional association of the Cbl proto-oncogene product with a Src-family protein tyrosine kinase,p53/56lyn,in the B cell antigen receptor-mediated signaling." J.Exp.Med.183. 675-680 (1996)
• [文献書誌] Yuzuru Shiio: "Activation of the retinoblastoma gene expression by Bcl-3:Impication for muscle cell differentiatior" Oncogene. 12. 1837-1845 (1996)
• [文献書誌] Jiro Fujimoto: "Characterization of the transforming activity of p80,a hyperphosphorylated protein in a Ki-1 lymphoma cell line with t(2;5)" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 4181-4186 (1996)
• [文献書誌] Dusko Ilic: "Impairment of mobility in endodermal cells by FAK deficiency." Exp.Cell Res.222. 298-303 (1996)
• [文献書誌] Shingo Maruyama: "Physical and functional association of cortactin with Syk in human leukemic cell line K562" J.Biol.Chem.271. 6631-6635 (1996)
• [文献書誌] Takaomi Ishida: "TRAF5,a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor family protein,mediates CD40 signaling" Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93. 9437-9442 (1996)
• [文献書誌] Takaomi Ishida: "Identification of TRAF6,a novel TRAF protein that mediates signaling from an amino-terminal domain of the CD40 cytoplasmic region." J.Biol.Chem.271. 28745-28748 (1996)
• [文献書誌] Tsutomu Aoki: "Theankyrin repeats but not the PEST-like sequences are required for signal dependent degradation of IκBα." Oncogene. 12. 1159-1164 (1996)
• [文献書誌] Toshinori Iwahara: "Molecular characterization of ALK,a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene. 14. 439-449 (1997)
• [文献書誌] Hirofumi Nishizumi: "Impaired Ca2+ mobilization but not degranulation in Lyn deficient bone marrow-derived mast cells." J.Immunol.(in press).
• [文献書誌] Dusko Ilic: "Focal adhesion kinase at the crossroads of signal transduction." J.Cell.Sci.(in press).
• [文献書誌] Y.Matsuda: "Chromosomal mapping of the mouse and rat brt genes." Genomics. (in press).
• [文献書誌] T.Saito: "Localization of ZAP-70,the gene for a T cell-specific protein tyrosine kinase, to mouse and rat chromosomes by fluorescence in situ hybridization and molecular genetic linkage analyses." Mammalian Genome. (in press).
• [文献書誌] Yuji Yamanashi: "Role of tyrosine phosphorylation of HSI in B cell antigen receptor-medicated apoptosis." J.Exp.Med.(in press).