癌遺伝子産物の生理機能に基づく発癌機構の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283203
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 雅 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40134621)
• 研究分担者: 藤元 次郎 東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (60282521) ; 梅森 久視 東京大学, 医科学研究所, 助手 (20242117)
• キーワード: チロシンキナーゼ / チロシンフォスファターゼ / Srcファミリー / 三量体G蛋白質 / 細胞周期 / Tobファミリー / リンパ球活性化 / LATS癌抑制遺伝子

研究概要

チロシンリン酸化反応を主とする蛋白質リン酸化反応による細胞の増殖・分化の制御について研究を進め以下の点を明らかにした。
1) 7回膜貫通のG蛋白質共役型レセプターからのシグナル伝達系は細胞増殖の制御に関わる。我々は、Gqファミリー蛋白質の活性化にそのαサブユニットのチロシンリン酸化が重要であることを示してきたが、今年度はそのリン酸化チロシンを、脱リン酸化することもまた活性制御に必要であることを示した。
2) SrcファミリーチロシンキナーゼLynが、B細胞上のFcgRIIやCD22のITIM(immuno-receptor tyrosine based inhibitory motif)のリン酸化に関わることを示した。さらに、FcgRIIやCD22のLyn依存的リン酸化が、抗原刺激に伴うB細胞増殖の負の制御に必須であることを、Lyn欠損マウス由来B細胞を用いて示した。
3) Tobファミリー細胞増殖抑制蛋白質として、ANAとTob2(Tob4を改名)を見出し、ANAが軟骨組織や未分化神経細胞で、Tob2が成熟過程の卵細胞で特徴的に発現することを示した。一方Tobは骨芽細胞で良く発現し、Tob欠損マウスでは、骨形成が促進されていることを示した。さらに、Tob蛋白質はPDGF等の増殖刺激に伴い、リン酸化されること、そのリン酸化にp90rskが関与していることを示した。正常線維芽細胞では核に存在するTob蛋白質が、ErbB2のみならず、v-Srcによって癌化した細胞では、細胞質に存在することを示し、チロシンキナーゼからのシグナルがTob蛋白質の機能や細胞内局在に影響を及ぼすと指摘した。
4) ショウジョウバエ細胞増殖抑制遺伝子wartsのヒトhomologs(LATS-1,LATS-2)の遺伝子クローニングを行い、その内のLATS-2が複数のヒト癌細胞で欠失変異していることを見出した。

研究成果

• [文献書誌] T.Suzuki: "Essential roles of Lyn in fibronectin-meiated filamentous-actin assembly and cell motility in mast cells." J.Immunol.161. 3964-3701 (1998)
• [文献書誌] Y.Kametani: "Ex vivo evidence for asymmetric tyrosine phosphorylation of ZAP-70 on double-positive thymocytes in the positive selection process." Int lImmunol. 10. 1203-1210 (1998)
• [文献書誌] H.Takeda: "Lysophosphatidic acid-induced association of SHP-2 with SHPS-1 : roles of RHO,FAK and a SRC family kinase." Oncogene. 16. 3019-3027 (1998)
• [文献書誌] M.Tsuda: "Integrin-mediated tyrosine phosphorylation of SHPS-1 and its association with SHP-2." J.Biol.Chem.273. 13223-13229 (1998)
• [文献書誌] T.Kohno: "Homozygous deletion and frequent allelic loss of the 21q11.1-q21.1 region in-cluding the ANA gene in human lung carcinoma." Gene,Chromosomes & Cancer. 21. 236-243 (1998)
• [文献書誌] H.Nishizumi: "A double-edged kinase Lyn : a positive and negative regulator for antigen recep-tor-mediated signals." J.Exp.Med.187. 1343-1348 (1998)
• [文献書誌] Y.Yoshida: "ANA,a novel member of Tob/BTG1 family,is expressed in the ventricular zone of the developing central nervous system." Oncogene. 16. 2687-2693 (1998)
• [文献書誌] K.Suzuki: "Identification and expression of the Xenopus homolog of mammalian p100-NFkB2." Gene. 206. 1-9 (1998)
• [文献書誌] S.Mizushima: "Cloning and characterization of a cDNA encoding the human homolog of tumor necrosis factor receptor-associated factor 5(TRAF5)." Gene. 207. 135-140 (1998)
• [文献書誌] M.Kashiwada: "Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6(TRAF6) stimulates extracellular signal-negulated kinase(ERK) activity in CD40 signaling along a Ras-independent pathway." J.Exp.Med.187. 237-244 (1998)
• [文献書誌] Y.Sano: "CBP activates the intramolecular inhibition of ATF-2 function." J.Biol.Chem.273. 29098-29105 (1998)
• [文献書誌] T.Tezuka: "PSD-95 promotes Fyn-mediated tyrosine phosphorylation of the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96. 435-440 (1999)
• [文献書誌] T.Hayashi: "The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinase Lyn" Nature. 397. 72-76 (1999)
• [文献書誌] H.Umemori: "Stimulation of Myelin Basic Protein Gene Transcription by Fyn Tyrosine Kinase for Myelination" J.Neuroscience. (in press).