HTLV-1による遺伝子発現と細胞増殖の脱制御の研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283205
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉田 光昭 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80012607)
• 研究分担者: 鈴木 健之 東京大学, 医科学研究所, 助手 (30262075) ; 平井 洋 東京大学, 医科学研究所, 助手 (10202277)
• キーワード: 細胞周期 / 細胞周期阻害因子 / 成人T細胞白血病 / 転写因子 / 遺伝子発現 / ウイルス発がん / HTLV-1 / 転写活性化

研究概要

ヒトレトロウイルス(HTLV-1)による成人T細胞白血病(ATL)の発症機構の解明を目的にして、そのがん原性蛋白Taxの機能についてさらに検討した。
昨年度までの研究で、HTLV-1の制御因子Taxは転写活性化因子であり、CREB、NF-κB、IkB、SRFへの結合によって多くの遺伝子発現を亢進する一方、細胞周期の阻害因子p16ink4Aに結合して、Cdk4キナーゼを活性化を誘導して、RBの不活化を介してG1期に停止した細胞の増殖を促進することも見出した。DNAウイルスのがん原性蛋白もRBを不活化してがんを起こすことから、Taxと16の相互作用がATLの発症に重要な役割を果たすことを示唆した。
今年度は、p16ink4Aのファミリーであるp18ink4C遺伝子の転写が、Taxにより抑制される機構を解析した。その結果、p18ink4C遺伝子の転写抑制にはE-BoxにE47が結合し、それにp300の会合がかかわること、p53依存性の転写の抑制にはp53とCBPが関わることを見出した。さらにこの抑制系でTaxがCBP/p300に結合して、CBP/p300のDNAへの会合を阻害していることを示した。これらのことから、TaxはCBP/p300に結合し、この複合体中のTaxがDNA結合蛋白に親和性がないときには転写を阻害し、親和性の強いときには転写を活性化するという、転写の活性化と抑制の統一的機構を提唱した。CBP/p300は極めて多くの遺伝子発現に関わるので、Taxの転写制御に関わるカスケードは予想より大きいものであると予想された。

研究成果

• [文献書誌] Inoue,M,Yoshida,M 他: "Characterization of mRNA expression of IkBa and NF-kB subfamilies in primary adult T-cell leukemia cells." Jpn.J.Cancer Res.89. 53-59 (1998)
• [文献書誌] Kishimoto,T,Yoshida,M 他: "Enhanced expression of a new class of liver-enriched b-zip transcription factors,hepatocarcinogenesis-related transcription factor,in hepatocellular carcinomas" Cell Growth & Differentiation. 9. 337-344 (1998)
• [文献書誌] Miyake,H,Yoshida,M 他: "Trans-activator Tax of human T-cell leukemia virus type 1(HTLV-1) enhances mutation frequency of the cellular genome." Virology. 253. 155-161 (1999)
• [文献書誌] Dan,S,Yoshida,M 他: "Interaction of Gli2 with CREB protein on DNA elements in long terminal repeat of human T cell leukemia virus type 1(HTLV-1) responsible for transcriptional" J.Virol.(in press).
• [文献書誌] Suzuki,T,Yoshida,M 他: "Tax protein of HTLV-1 inhibits CBP/p300-mediated transcription by interfering with recruitment of CBP/p300 onto DNA element of E-box or p53 binding site." Oncogene. (in press).