1994 年度実績報告書

造血器腫瘍の遺伝子診断法の開発と実用化

研究課題

研究課題/領域番号	06283206
研究種目	重点領域研究
研究機関	東京大学
研究代表者	平井久丸東京大学, 医学部(病), 講師 (90181130)
研究分担者	小川誠司東京大学, 医学部(病), 医員田中智之東京大学, 医学部(病), 助手 (50227154)
キーワード	染色体転座 / AML1 / Evi-1 / キメラ蛋白質 / 転写制御因子 / 癌抑制 / p16遺伝子 / ALL
研究概要	本研究では染色体転座としてt(3;21)転座を、および癌抑制遺伝子としてp16CDK4抑制遺伝子の解析を行った。その概要は以下の如くである。 (1)t(3;21)染色体転座の分子解析の結果、t(3;21)による染色体切断点の遺伝子の再構成によりAML1/Evi-1キメラ蛋白質が産生されることが判明した.生物学的解析によりAML1/Evi-1キメラ蛋白質は造血細胞の分化抑制と増殖促進に作用する可能性が示された.AML1/Evi-1の転写制御因子としての機能を解析した結果、AML1/Evi-1は、(1)AML1と同様にPEBP2部位に結合し、AML1によるPEBP2部位に対する転写活性をdominantに抑制する、(2)AP-1活性を上昇させる、ことが明らかになった.さらに、AML1/Evi-1の転写制御因子としての機能ドメインの欠失変異体を構築して検討したところ、(1)の機能は、AML1のDNA結合領域であるruntドメインに依存し、(2)の機能はEvi-1と同様に第2zincフィンガー・ドメインに依存していることがわかった.以上の結果は、AML1/Evi-1が互いに独立した2つの機能を有する転写制御因子であることを示す. (2)p16遺伝子の血液系悪性腫瘍発症への関与を検討する目的で、種々の血液系悪性腫瘍患者検体におけるp16遺伝子の変異解析を検討した。その結果、410症例中59症例にp16遺伝子の欠損をみとめ、うち47症例(80%)にhomozygous欠損が存在した。p16遺伝子の欠損はリンパ系悪性腫瘍に極めて特異的であり、ほぼ全てのリンパ系悪性腫瘍にp16遺伝子の欠損を認めた。ALLにおける欠損の頻度は40%と極めて高頻度であったが、AML,CMLおよびMDSにおける欠損は希であった。

研究成果

(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Mitani K: "Generation of the AML1/Evi-1 fusion gene in the t(3;21) (826;822) causes blastic crisis in chronic myelocytic leukemia." EMBO J.13. 504-510 (1994)
[文献書誌] Tanaka T: "Evi-1 raises AP-1 activity and stimulatesc-fos promoter transactivation with dependence on the second zinc finger domain." J.Biol.Chem. 269. 24020-24026 (1994)
[文献書誌] Ogawa S: "Homozygous loss of the cyclin-dependent kinase 4-inhibitor(p16) gene in human leukemias." Blood. 84. 2431-2435 (1994)
[文献書誌] Tanaka T: "An acute myeloid leukemia gene,AML1,regulates hemopoietic myeloid cell differentiation and transcriptional activation antagohistically by two alternative spliced forms." EMBO J. 14. 341-350 (1994)
[文献書誌] Tanaka T: "Dual functions of the AML1/Evi-1 chimericprotein in the mechanism of leukemogenesis in t(3;21) leukemias." Mol.Cell.Biol. (in press).
[文献書誌] Mitani K: "Cloning of several spieces of MLL/MEN chimeric cDNAs in myeloid leukemias with t(11;19) (823;913.1) translocation." Blood. (in press).
[文献書誌] 平井久丸: "白血病の分子医学" 羊土社, 145 (1994)
[文献書誌] 平井久丸: "臨床分子生物学" 日本臨床社, 874 (1994)

1994 年度 実績報告書

造血器腫瘍の遺伝子診断法の開発と実用化

研究代表者

平井 久丸 東京大学, 医学部(病), 講師 (90181130)

研究成果

[文献書誌] Mitani K: "Generation of the AML1/Evi-1 fusion gene in the t(3;21) (826;822) causes blastic crisis in chronic myelocytic leukemia." EMBO J.13. 504-510 (1994)

[文献書誌] Tanaka T: "Evi-1 raises AP-1 activity and stimulatesc-fos promoter transactivation with dependence on the second zinc finger domain." J.Biol.Chem. 269. 24020-24026 (1994)

[文献書誌] Ogawa S: "Homozygous loss of the cyclin-dependent kinase 4-inhibitor(p16) gene in human leukemias." Blood. 84. 2431-2435 (1994)

[文献書誌] Tanaka T: "An acute myeloid leukemia gene,AML1,regulates hemopoietic myeloid cell differentiation and transcriptional activation antagohistically by two alternative spliced forms." EMBO J. 14. 341-350 (1994)

[文献書誌] Tanaka T: "Dual functions of the AML1/Evi-1 chimericprotein in the mechanism of leukemogenesis in t(3;21) leukemias." Mol.Cell.Biol. (in press).

[文献書誌] Mitani K: "Cloning of several spieces of MLL/MEN chimeric cDNAs in myeloid leukemias with t(11;19) (823;913.1) translocation." Blood. (in press).

[文献書誌] 平井 久丸: "白血病の分子医学" 羊土社, 145 (1994)

[文献書誌] 平井 久丸: "臨床分子生物学" 日本臨床社, 874 (1994)

1994 年度実績報告書

平井久丸東京大学, 医学部(病), 講師 (90181130)

[文献書誌] 平井久丸: "白血病の分子医学" 羊土社, 145 (1994)

[文献書誌] 平井久丸: "臨床分子生物学" 日本臨床社, 874 (1994)