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1999 年度 実績報告書

がん遺伝子の単離とヒトがんにおける異常の解明

研究課題

研究課題/領域番号 06283207
研究機関東京大学

研究代表者

渋谷 正史  東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107427)

研究分担者 矢花 直幸  東京大学, 医科学研究所, 助手 (90292846)
丸 義朗  東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00251447)
キーワード腫瘍血管 / 血管透過性 / VEGF / 腫瘍プロモーター / チロシンキナーゼ / シグナル伝達 / C-キナーゼ / KDR
研究概要

腫瘍血管形成や血管透過性亢進に関与すると考えられるVEGF(血管内皮増殖因子)およびその受容体(Flt-1,KDRキナーゼ)に関して分子生物学的、細胞生物学的解析を行い、本年度は以下の結果を得た。
(1)VEGFの遺伝子発現誘導物質のひとつとして、フォルボールエステル(TPA)が知られているが、他の腫瘍プロモーターが同様の活性をもつかは明らかでない。そこでnon-TPAタイプの腫瘍プロモーターによるVEGFの遺伝子発現調節作用を調べ、プロテインフォスファターゼ阻害剤Okadaic acidがVEGF mRNAレベルの上昇を引き起こすことをはじめて見出した。この作用はOkadaic acidのもつ2つの活性、プロテインフォスファターゼ1および2Aの阻害活性のうち後者に良い相関が見られたPKC阻害剤、TNF-alpha中和抗体で抑制できなかったことから、TPAとは異なるシグナル伝達によるものと考えられた。
(2)受容体KDRのシグナル伝達を初代培養血管内皮細胞およびKDR発現NIH3T3細胞をもちいて詳しく解析した。KDRはPDGF受容体と構造類似性を示すが、キナーゼ挿入配列の自己リン酸化モチーフが異なりシグナル伝達にかなりの違いが予想されていた。事実、Rasの活性化はほとんど認められず、PLC-gammaからPKCの活性化、Raf-MEK-MAPキナーゼの活性化が主なDNA合成経路であった。すなわち、ドミナントネガティブRasではVEGFによるDNA合成は抑制できず、PKC阻害剤で有効に抑制できた。これにより内皮細胞増殖の特徴のひとつが明らかとなった。

  • 研究成果

    (6件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (6件)

  • [文献書誌] Takakhashi, T: "VEGF activates Protein kinase C-dependent, but Ras-independent Raf-MEK-MAP kinase pathway for DNA synt"Oncogene. 18. 2221-2230 (1999)

  • [文献書誌] Shibuya, M: "Structure and function of VEGF Receptor-1 and -2. in Curr."Topics Microbiol. Immunol.. 237. 59-83 (1999)

  • [文献書誌] Takeda, N: "The BCR-ABL oncoprotein potentially interacts with the xeroderma pigmentosum group B protein"Proc. Natl. Acad. Sci.. 96. 203-207 (1999)

  • [文献書誌] Maru, Y: "BCR binds to the Xeroderma Pigmentosum group B protein"Biochem. Biophys. Res Commun.. 260. 309-312 (1999)

  • [文献書誌] Yoshiji, H: "Protein kinase C lies on the signaling pathwy for vascular endothelia growth factor-mediated tumor"Cancer Res.. 59. 4413-4418 (1999)

  • [文献書誌] Wakiya, K: "Okadaic acid stimulates the expression of vascular endothelial growth gene"Biochem. Biophys. Res Commun.. 265. 584-588 (1999)

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公開日: 2001-10-23   更新日: 2016-04-21  

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