かん細胞の薬剤感受性と抵抗性の分子機構とその制御

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283210
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鶴尾 隆 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00012667)
• 研究分担者: 清宮 啓之 癌研究会, 癌化学療法センター, 研究員 (50280623) ; 藤田 直也 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 ; 冨田 章弘 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (40251483)
• キーワード: P-糖タンパク / 抗癌剤耐性 / 耐性タンパク / 耐性遺伝子 / 分子標的 / 耐性克服 / アポトーシス / 癌転移

研究概要

本年度は、癌の本態解明に伴う癌治療の分子標的を意識しつつ以下の5つの課題に取り組んだ。
1.多剤耐性の分子機構と診断・治療 2.トランジェントな耐性の分子機構と治療への応用
3.アポトーシス誘導と抵抗化の分子機構と治療への応用 4.抗がん剤の新しいターゲットの解明 5.転移がん細胞の特性の解明とその制御。今年度はこれらの研究目的に対し以下の成果を得ることができた。
1.耐性克服作用を持つMS-209、PSC833等の効果を明らかにした。これら薬剤はP-糖タンパクに直接反応し、機能を阻害する。抗体をサイトカインと併用することで治療効果が得られる。耐性癌に対してRS-1541、スピカマイシンの効果を明らかにした。
2.固形癌の内部環境に密接に関連したストレスによって癌細胞レベルで薬剤耐性が誘導されることを明らかにした。
3.アポトーシス耐性の細胞株の分離に成功し、これが劣性変異であることを明らかにした。抗癌剤によるアポトーシスに、ICEファミリープロテアーゼが関与することを見出した。
4.制がんに関わる可能性のあるチロシンフォスファターゼとして、分化誘導・細胞増殖抑制に関与する新規アイソザイムPTP-U2の遺伝子クローニングに成功した。
転移先臓器におけるリンホ-マ細胞の生存に関与する分子の同定に成功し、その機能を解析した。

研究成果

• [文献書誌] Sato,W.: "Reversal of multidrug resistance by a novel quinoline derivative,MS-209." Cancer Chemother.Pharmacol.35. 271-277 (1995)
• [文献書誌] Fujita,N.: "Apoptosis inhibition by anti-Mr23,000(Thy-1)monoclonal antibodies without inducing bc1-2expression." Cell Growth & Differentiation. 6. 355-362 (1995)
• [文献書誌] Seimiya,H.: "Clonig,expression and chromosomal localization of a novel gene for protein tyrosine phosphatase(PTP-U2)induced by various differentiation-inducing agents." Oncogene. 10. 1731-1738 (1995)
• [文献書誌] Hanaoka,K.: "Involvement of CD45 in adhesion and suppression of apoptosis of mouse malignant T-lymphoma cells." Cancer Res.55. 2186-2190 (1995)
• [文献書誌] Seimiya,H.: "Phorbol ester-resistant monoblastoid leukemia cells with a functional mitogen-activated protein kinase cascade but without responsive protein tyrosine phosphatases" Oncogene. 11. 2047-2054 (1995)
• [文献書誌] Mashima,T.: "Identification of actin as a substrate of ICE and ICE-like protease and involvement of an ICE-like protease but not ICE in VP-16-induced U937 apoptosis." Biochem.Biophys.Res.Commun.217. 1185-1192 (1995)
• [文献書誌] Tsurou,T.: "Anti-Cancer Drugs" Rapid Communications of Oxford Ltd., 213-218 (1995)
• [文献書誌] Georgopapadakou,N.H.: "Drug transport in antimicrobial and anticancer chemotherapy." Marcel Dekker,Inc., 549-576 (1995)