がん細胞の薬剤感受性と抵抗性の分子機構とその制御

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283210
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鶴尾 隆 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00012667)
• 研究分担者: 清宮 啓之 癌研究会, 癌化学療法センター, 研究員 (50280623) ; 藤田 直也 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20280951) ; 冨田 章弘 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (40251483) ; 内藤 幹彦 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (00198011)
• キーワード: P-糖タンパク / 抗癌剤耐性 / 耐性タンパク / 耐性遺伝子 / 分子標的 / 耐性克服 / アポトーシス / 癌転移

研究概要

本年度は、がんの本態解明に伴うがん治療の分子標的を意識しつつ以下の5つの課題に取り組んだ。1.多剤耐性の分子機構と診断・治療 2.ストレス誘導の耐性の分子機構と治療への応用 3.アポトーシス誘導と耐性化の分子機構と治療への応用 4.抗がん剤の新しいターゲットの解明 5.転移がん細胞の特性の解明とその制御
これらの研究目的に対し以下の成果を得ることができた。
1.多性耐性克服薬PSC833が、抗がん剤による固形がんの治療効果を増強し、また抗P糖蛋白質抗体MRK-16がPSC833の多剤耐性克服能を増強することを見出した。
2.固形がんの内部環境ストレスによって多剤耐性が誘導されること、また、細胞周期のG1期停止が起こることを見出した。
3.抗がん剤によるアポトーシスの過程でICEファミリープロテアーゼのひとつCPP32が活性化され、アクチンを切断することを見出した。またIL-7、cysteineが、Tリンホ-マ細胞のアポトーシス抑制に関与していることを見出した。
4.細胞内酸化還元因子DT-ジアホラーゼは、マイトマイシンCの抗がん作用に直接関与することを明らかにした。また、チオレドキシンの発現とシスプラチン耐性との間に正の相関を見出した。
5.骨吸収をともなった骨転移巣の形成には、がん細胞による宿主骨芽細胞からのIL-11産生促進が不可欠であることを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Ishiguro,T.: "Identification of genes differentially expressed in B16 murine melanoma sublines with different metastatic potentials." Cancer Res.56. 875-879 (1996)
• [文献書誌] Fujita,N.: "A novel anti-Thy-1 (CD90) monoclonal antibody induces apoptosis in mouse malignant T-lymphoma cells in spite of inducing bcl-2 expression." Int.J.Cancer. 66. 544-550 (1996)
• [文献書誌] Mikami,K.: "DT-diaphorase as a critical determinant of sensitivity to mitomycin C in human colon and gastric carcinoma cell lines." Cancer Res.56. 2823-2826 (1996)
• [文献書誌] Naito,M.: "Potentiation of the reversal activity of SDZ PSC833 on multi-drug resistance by an anti-P-glycoprotein monoclonal antibody MRK-16." Int.J.Cancer. 67. 435-440 (1996)
• [文献書誌] Lee,S.: "Interleukin-7 inhibits apoptosis of mouse malignant T-lymphoma cells by both suppressing the CPP32-like protease activation and inducing the Bcl-2 expression." Oncogene. 13. 2131-2139 (1996)
• [文献書誌] Tomida,A.: "Glucose-regulated stresses cause decreased expression of cyclin D1 and hypophosphorylation of retinoblastoma protein in human cancer cells." Oncogene. 13. 2699-2705 (1996)
• [文献書誌] Naito,M.: "Multidrug Resistance in Cancer Cells." John Wiley & Sons Ltd., 507 (1996)
• [文献書誌] Fujita,N.: "Apoptosis in normal development and cancer." Taylor & Francis Ltd., 304 (1996)