がん細胞の薬剤感受性と抵抗性の分子機構とその制御

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283210
• 研究種目: 重点領域研究
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鶴尾 隆 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00012667)
• 研究分担者: 清宮 啓之 癌研究会, 癌化学療法センター, 研究員 (50280623) ; 藤田 直也 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20280951) ; 冨田 章弘 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (40251483) ; 内藤 幹彦 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (00198011)
• キーワード: P-糖タンパク / 抗癌剤耐性 / 耐性タンパク / 耐性遺伝子 / 分子標的 / 耐性克服 / アポトーシス / 癌転移

研究概要

本年度は、がんの本態解明に伴うがん治療の分子標的を意識しつつ以下の5つの課題に取り組んだ。1.多剤耐性の分子機構と診断・治療 2.ストレス誘導の耐性の分子機構と治療への応用 3.アポトーシス誘導と耐性化の分子機構と治療への応用 4.抗がん剤の新しいターゲットの解明 5.転移がん細胞の特性の解明とその制御
これらの研究目的に対し以下の成果を得ることができた。
1.抗P-糖蛋白質抗体MRK-16と耐性克服薬シクロスポリンAやその誘導体PSC833との併用により、in vivoでも強い耐性克服効果が得られることを見出した。
2.固形がん特有の環境ストレスにより抗がん剤の標的分子であるトポイソメラーゼIIの分解が亢進されること、この分解にプロテアソームが関与することを見出した。
3.抗がん剤によるアポトーシスの過程で、カスパーゼファミリープロテアーゼのひとつであるCaspase-3が活性化され、細胞内骨格蛋白アクチンやアポトーシス抑制蛋白bcl-2、bcl-Xを切断することを見出した。
4.レドックス制御因子チオレドキシンの発現はシスプラチン耐性に相関し増大するが、遺伝子導入によるチオレドキシンの高発現では細胞は耐性化しないことを見出した。
5.がんの骨転移巣の形成には、破骨細胞の形成・分化の促進が必須であるが、ここに骨芽細胞並びに骨内の血管内皮細胞から産生されるIL-11が関与していることを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Seimiya,H.: "c-Jun NH_2-terminal kinase-mediated activation of interleukin-1β converting enzyme/CED-3-like protease during anticancer drug-induced apoptosis." J.Biol.Chem.272. 4631-4636 (1997)
• [文献書誌] Naito,M.: "Phosphatidylserine externalization is a downstream event of interleukin-1β-converting enzyme family protease activation during apoptosis." Blood. 89. 2060-2066 (1997)
• [文献書誌] Mashima,T.: "Actin cleavage by CPP-32/apopain during the development of apoptosis." Oncogene. 14. 1007-1012 (1997)
• [文献書誌] Torii,S.: "Apoxin I,a novel apoptosis-inducing factor with L-amino acid oxidase activity purified from western diamondback rattelesnake venom." J.Biol.Chem.272. 9539-9542 (1997)
• [文献書誌] Watanabe,T.: "Regression of established tumors expressing P-glycoprotein by combinations of adriamycin,cyclosporin derivatives,and MRK-16 antibodies." J.Nat'l cancer Inst.89. 512-518 (1997)
• [文献書誌] Kato,Y.: "Suppression of experimental lung colonization of mouse colon adenocarcinoma 26 in vivo by an anti-idiotype monoclonal antibody recognizing a platelet surface molecule." Cancer Res.57. 3040-3045 (1997)