がん細胞の薬剤感受性と抵抗性の分子機構とその制御

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283210
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鶴尾 隆 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00012667)
• 研究分担者: 藤田 直也 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20280951) ; 冨田 章弘 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (40251483)
• キーワード: P-糖タンパク / 抗癌剤耐性 / 耐性タンパク / 耐性遺伝子 / 分子標的 / 耐性克服 / アポトーシス / 癌転移

研究概要

本年度は、がんの本体解明に伴うがん治療の分子標的を意識しつつ以下の5つの課題に取り組んだ。
1.多剤耐性の分子機構と診断・治療
2.ストレス誘導の耐性の分子機構と治療への応用
3.アポトーシス誘導と耐性化の分子機構と治療への応用
4.抗がん剤の新しいターゲットの解明
5.転移がん細胞の特性の解明とその制御
これらの研究目的に対し以下の成果を得ることができた。
1.P糖タンパク阻害剤MS209がMRPを阻害し、MRPによる多剤耐性を克服することを見い出した。またBcl2とp21の発現により癌細胞が多剤耐性を示すことを明らかにした。
2.固形がん内部のストレス環境下でプロテアソーム依存的にトポイソメラーゼIIαの分解が起こることを明らかにし、プロテアソーム阻害剤がトポイソメラーゼII標的抗がん剤の効果を増強することを見い出した。
3.アポトーシスの際に活性化されたCaspase 3により細胞内のActinが切断され、15kDaのActin断片が細胞の形態変化に関与することを示した。新規ヒトIAPファミリーApollonの遺伝子をクローニングし、Apollonが脳腫瘍細胞株で発現していることを明らかにした。
4.新規テロメラーゼ阻害剤としてFJ5002を見い出し、約2μMでテロメラーゼ活性を50%阻害すること、また200nM以下の低濃度でがん細胞にテロメアの短縮・老化を誘導することを明らかにした。
5.血管新生に関わる塩基性FGF(bFGF/FGF-2)の作用機作を検討した結果、bFGFは骨血管内皮細胞からのプロスタグランジンE2産生誘導を介して破骨細胞の形成・分化を誘導していることを明らかにした。またbFGF依存的な破骨細胞形成は、COX-2阻害剤・COX-2 antisense oligoにより阻害されることも明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Dan, S.: "Activation of c-Abl tyrosine kinase requires caspase activation and is not involved in JNK/SAPK activation during apoptosis of human monocytic leukemia U937 cells"Oncogene. 18. 1277-1283 (1999)
• [文献書誌] Mashima, T.: "Caspase-mediated cleavage of cytoskeletal actin plays a positive role in the process of morphological apoptosis"Oncogene. 18. 2423-2430 (1999)
• [文献書誌] Ogiso, Y.: "Glucose starvation and hypoxia induce nuclear accumulation of proteasome in cancer cells"Biochem. Biophys. Res Commun.. 258. 448-452 (1999)
• [文献書誌] Hirotani, M.: "NH_2-terminal BH4 domain of Bcl-2 is functional for heterodimerization with bax and inhibition of apoptosis"J. Biol. Chem.. 274. 20415-20420 (1999)
• [文献書誌] Naasani, I.: "FJ5002: A potent telomerase inhibitor identified by exploiting the disease-oriented screening program with COMPARE analysis"Cancer Res.. 59. 4004-4011 (1999)
• [文献書誌] Yamori, T.: "Potent antitumor activity of MS-247, a novel DNA minor groove binder, evaluated by an in vitro and in vivo human cancer cell line panel"Cancer Res. 59. 4042-4049 (1999)