癌抑制遺伝子の作用機構

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283215
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 秋山 徹 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70150745)
• キーワード: 癌抑制遺伝子 / 大腸癌 / APC / Wntシグナル / β-catenin / TCF / G蛋白質

研究概要

(1)Wntシグナル伝達経路は癌化や形態形成に重要な役割をはたしている。Wntシグナルによりβ-cateninは安定化しTCF/LEFと複合体をつくり標的遺伝子の転写を活性化する。我々は、新規β-catenin結合蛋白質を見出し(ICATと命名)、ICATがβ-cateninとTCFの相互作用を阻害することにより標的遺伝子の転写活性化を阻害することを明らかにした。さらに、ICATはWntシグナルを阻害することによりXenopusの体軸形成を阻害する活性をもつことを明らかにした。(2)APC遺伝子は家族性大腸腺腫症の原因遺伝子で一般の大腸癌の大多数でも変異をおこしている。我々は、APC遺伝子産物のarmadilloリピートに結合する新規蛋白質を見出しAsefと命名した。APCとAsefは、大腸、海馬など在が一致し、β-cateninを含む複合体を形成していると考えられた。Asefは、Dblファミリーに属すRac特異的なguanine nucleotide exchange factor(GEF)で、APCと結合することにより活性化した。さらに、MDCK細胞にAsefを過剰発現するとAPC依存的に形態変化、rufflingを誘導した。APC-Asef複合体はアクチン細胞骨格ネットワーク、細胞形態、細胞運動などの制御に関与している可能性があると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] F. Hamada, et al.: "Negative regulation of Wingless signaling by D-Axin, a Drosophila homologue of Axin"Science. 283. 1739-1742 (1999)
• [文献書誌] F. Hamada, et al.: "Identification and Characterization of D-APC2, a Novel Drosophila Homologue of the Tumor Suppressor APC"Genes Cells. 4. 465-474 (1999)
• [文献書誌] T. Yamochi, et al.: "Adenovirus-mediated high expression of BCL-6 in CV-1 cells induces apoptotic cell death accompanied by downregulation of BCL-2 and BCL-XL"Oncogene. 18. 487-494 (1999)
• [文献書誌] T. Tezuka, et al.: "PSD-95 promotes Fyn-mediated tyrosine phosphorylation of the N-methl-D0aspartate receptor subunit NR2A"Proc. Natil. Acad. Sci. USA. 96. 435-440 (1999)
• [文献書誌] T. Senda, et al.: "Localization of MCC (mutated in colorectal cancer) in various tissues of mice and its involvement in cell differentiation"J Histochem Cytochem. 47. 1149-1158 (1999)
• [文献書誌] C.R, Badal, et al.: "Localization of the GAP family SPAL in the Rat Esophagus and Heart"Med. Electron Microsc.. 32. 20-24 (1999)
• [文献書誌] T. Suzuki, et al.: "Tax oncoprotein of HTLV-1 binds to the human homologue of Drosophila discs large tumor suppressor protein, hDLG, and perturbs its function in cell growth control"Oncogene. 18. 5967-5972 (1999)
• [文献書誌] M. Takemura, et al.: "Nucleolar protein B23.1 binds to retinoblastoma protein and synergistically stimulates DNA polymerase alpha activity"J. Biochem.. 125. 904-909 (1999)
• [文献書誌] T. Ishidate et al.: "The APC-hDLG Complex Negatively Regulates Cell Cycle Progression from the G0/G1 to S Phase"Oncogene. 19. 365-372 (2000)
• [文献書誌] H. Nakagawa, et al.: "EB3, a novel member of the EB1 family preferentially expressed in the central nervous system, binds to a CNS-specific APC homologue"Oncogene. 19. 210-216 (2000)
• [文献書誌] H. Nakagawa, et al.: "APCL, a central nervous system-specific homolog of adenomatous polyposis coli tumor suppressor, binds to p53-binding protein 2 and translocates it to the perinucleus"Cancer Res.. 60. 101-105 (2000)
• [文献書誌] T. Senda, et al.: "Expression of APC in the mouse kidney and its colocalization with b-catenin and hDLB"J. Histochem. Cytochem. in press..
• [文献書誌] K. Kawahara, et al.: "Downregulation of b-catenin by the Colorectal Tumor Suppressor APC Requires Association with Axin and B-catenin"J. Biol. Chem. in press..