Fasを介したアポトーシスの分子機構とその生理作用

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06283229
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 長田 重一 大阪大学, 医学部, 教授 (70114428)
• 研究分担者: 須田 貴司 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 第一研究部, 副部長 (70250090)
• キーワード: アポトーシス / Fasリガンド / プロテアーゼ / サイトカイン / 劇症肝炎 / ジーン・ターゲッティング / TNF

研究概要

TNFファミリーの一員であるFasリガンドはその受容体Fasに結合しアポトーシスを誘導する。Fasを介したアポトーシスの際には、caspaseと呼ばれるシスティンプロテアーゼが関与している。このプロテアーゼは少なくとも10種類からなるファミリーを形成しているが、それぞれに特異的な阻害物質、蛍光基質を用いて、これらのうち少なくとも2種はFasにより連続的に活性化されることを示した(protease cascade)。一方、ヒトFasリガンドに対する抗体を用いたELISA法によりある種の白血病患者の血清中に顕著なFasリガンドを認めた。Fas-knock outマウスを樹立し、このマウスでは、leakyなFasの変異であるlprに比べ、その症状が顕著であること、Tリンパ球ばかりでなく、Bリンパ球や肝細胞も異常増殖していることを認めた。さらに、劇症肝炎のマウスモデルを用いて、肝炎の発症にFas/Fasリガンド系が関与していることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Enari,M.: "Sequential activation of ICE-like and CPP32-like proteases" Nature. 380. 723-726 (1996)
• [文献書誌] Tanaka,M.: "Fas ligand in human serum" Nature Medicine. 2. 317-322 (1996)
• [文献書誌] Adachi,M.: "Enhanced and accelerated lymphoproliferation in Fas-null mice" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 2137-2142 (1996)
• [文献書誌] Suda,T.: "Apoptosis of mouse naive T cells induced by recombinant" J.Immunol.157. 3918-3924 (1996)
• [文献書誌] Nagata,S.: "Apoptosis by death factor" Cell. 88. 355-365 (1997)
• [文献書誌] Kondo,T.: "Essential roles of the Fas ligand in the development of" Mature Medicine. (in press).