日本人のインスリン非依存性糖尿病発症遺伝子に関する研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06404036
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 清野 進 千葉大学, 医学部, 教授 (80236067)
• 研究分担者: 五ノ井 透 真核微生物研究センター, 助手 (30134365) ; 稲垣 暢也 千葉大学, 医学部, 講師 (30241954) ; 黒見 坦 群馬大学, 医学部, 助教授 (30009633)
• キーワード: 糖尿病 / インスリン / K^+チャネル / 遺伝子 / スルホニール尿素剤

研究概要

日本人インスリン非依存型糖尿病(NIDDM)では、グルコースに対するインスリン分泌障害が認められものの圧倒的に多いことより、膵β細胞で発現し、インスリン分泌調節の鍵となる因子の遺伝子はNIDDM発症の有力な候補遺伝子となり得る。本年度ではグルコースによるインスリン分泌の鍵となるATP感受性K^+チャネルに焦点をあて、その分子構造、遺伝子構造、機能解析を行なった。まず、殆どすべての組織に発現する内向き整流性K^+チャネルuK_<ATP>-1をクローニングした。これをプローブとして新たな内向き整製流性K^+チャネルサブユニットBIRをクローニングした。また、ノザン法により経口糖尿病薬スルホニール尿素の受容体(SUR)mRNAとBIRmRNAの組織発現を検討したところ、いずれも膵β細胞で発現が認められた。次に、このBIRとSURをCOS-1細胞で共発現させて機能解析を行なった。得られたK^+チャネルは単一チャネルコンダタンス、内向き製流性ATP感受性、スルホニール尿素剤感受性など、いずれも膵β細胞で認められるATP感受性K^+チャネルの特性をすべて備えていることより、ATP感受性K^+チャネルはBIRとSURの2つのサブユニットから構成されることを初めて明らかにした(Science 270:1166,1995)。これは、これまで不明であったK_<ATP>チャネルの分子的基盤を解明した初めての研究である。さらに、このヒトSURとBIRの遺伝子は第11染色体短腕p15.1に隣接して存在することを明らかにした。従って、このSURとBIRの遺伝子は日本人糖尿病発症の候補遺伝子として極めて有力な遺伝子と考えられる。また、グルコース依存性にインスリン分泌を増強させるGastric inhibitory polypeptide(GIP)受容体の遺伝子の構造も明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Ihara,Y.et al.: "Molecular diversity and functional characterization of voltage-dependent calcium channels(CACN4)expressed in pancreatic β-cells." Mol.Endocrinol.9. 121-130 (1995)
• [文献書誌] Inagaki,N.et al.: "Cloning and functional characterization of a novel ATP-sensitive potassium channel ubiquitously expressed in rat tissues,including pancreatic islets,pituitary,skeletal muscle,and heart." J.Biol.Chem.270. 5691-5694 (1995)
• [文献書誌] Inagaki,N.et al.: "Expression and role of ionotropic glutamate receptors in pancreatic islet cells." FASEB.J.9. 686-691 (1995)
• [文献書誌] Marqueze,B.et al.: "Cellular localization of Synaptotagmin I,II,and III mRNAs in the central nervous system,pituitary and adrenal glands of the rat." J.Neurosci.15. 4906-4917 (1995)
• [文献書誌] Yamada,Y.et al.: "The structures of the human calcium channel al subunit(CACNL1A2)and b subunit(CACNLB3)genes." Genomics. 27. 312-319 (1995)
• [文献書誌] Kuromi,H.et al.: "A monitor of secretion from single pancreatic β-cells." Diabetes. 44. 1213-1217 (1995)
• [文献書誌] Yamaka,Y,et al.: "Human gastric inhibitory polypeptide receptor:cloning of gene and cDNA." Genomics. 29. 773-776 (1995)
• [文献書誌] Inagaki,N.et al.: "DNAsequence,gene structure,and chromosomal localization of the human ATP-sensitive potassium channel,uKATP-1,Gene(KCNJ8)." Genomics. 30. 102-104 (1995)
• [文献書誌] Inagaki,N.et al.: "Reconstitution of I_<KATP>:An inward rectifier subunit plus the sulfonylurea receptor." Science. 270. 1166-1170 (1995)
• [文献書誌] Blondel,O.et al.: "Inositol 1,4,5-trisphosphate receptors,secretory granules and secretion in endocrine and neuroendocrine cells." Trends Neurosci. 18. 157-161 (1995)
• [文献書誌] 清野,進: "分子糖尿病の進歩" 金原出版, 15 (1995)