スーパーオキシドディスムターゼ機能をもつ新規金属錯体の合成

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06453191
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長野 哲雄 東京大学, 薬学部, 教授 (20111552)
• 研究分担者: 増野 匡彦 共立薬科大学, 薬学部, 助教授 (90165697)
• キーワード: スーパーオキシド / スーパーオキシドディスムターゼ / 錯体 / スピンクロスオーバー錯体 / 抗炎症作用 / パラコート / 抗酸化作用

研究概要

本研究は酸素毒性の本体であるスーパーオキシドを効率よく消去する活性(SOD活性)を持つ新規金属錯体の開発・合成を行い,それらを医薬品へ応用することを目的としている.スーパーオキシドをはじめとする活性酸素種が,炎症・老化・虚血再還流障害・発癌等様々な疾病と関連していることが明らかにされてきており,SOD酵素そのものを医薬品として応用する試みもなされているが,(1)タンパクであるため細胞膜を通過できない,(2)血中半減期が短い,(3)抗体産生能を有する,などの欠点があり実用化には至っていない.そしてこれらの欠点を克服したSOD様の活性を持った低分子化合物の開発が望まれていた.本研究では世界で初めてSOD活性を有する化合物(Fe-TPENおよびその誘導体)の開発に成功し,その有用性をパラコート毒性の防御効果で評価し,ビタミンCとの併用によりパラコート毒性を完全に抑制出来ることは明らかにした.今年度が最終年度であるが,今年度の成果を以下に示す.
・SOD活性発現には置換活性錯体であることが重要.
・錯体の酸化還元電位とSOD活性との間には負の相関がある.すなわち,酸化還元電位が低くなると活性が上昇し,酸化還元電位が高くなると活性が低下する.
・鉄に配位しているメチル基は立体的影響よりむしろ電子的影響によりSOD活性を変化させるが,酸素に対する安定化については立体的効果が大きく作用している.
これらの知見はこれらのSOD類を医薬品に応用する際に重要であり,得られたデータに基づいて動物実験にはいることが可能となった.

研究成果

• [文献書誌] Kumi Arakane.: "Measarement of 1268nm Emission for Compariron of Singlet Oxygen(^1Δg)Production Efficiency of Various Dyes" Chem,Pharm.Bull.44. 1-4 (1996)
• [文献書誌] Kazuya Kikuchi: "Novel Detection Method of Nitric Oxide Using Horseradish Peroxidase" Biol.Pharm.Bull.19. 649-651 (1996)
• [文献書誌] Yasunobu Hirata: "Nitric Oxide Release from Kidneys of Hypertersive Rats Treated with Imidapial" Hypertension. 27. 672-678 (1996)
• [文献書誌] Kumi Arakane: "Singlet Oxygen Generation from Coproporphyrin in P.acnes on Irradiation" Biochem.Biophys.Res.Comm.223. 578-582 (1996)
• [文献書誌] Yasunobu Hirata: "Receptor Subtype for Vasopressin-induced Release of Nitric Oxide from Rat Kidney" Hypertension. 29. 58-64 (1997)
• [文献書誌] Shigenobu Yano: "Successful Isolation of an Interimediate to LNi(aldose3-tren)]^<2+>" Inorg.Chim.Acta. (in press).
• [文献書誌] Eiji Hasegawa: "A Dual Effect of 1-Methyl-4-Phenylpyridinium(MPP^+)Analogs on the Respiratory Chain of Bovine Heart" Arch.Biochem.Biophys.(in press).
• [文献書誌] Dongchon Kang: "Changes of Energy Metabolism Induced by 1-Methyl-4-Phonylpyridinium(MPP^+)-related Conpounds it Rat Phenochromacytoma PC 12 Alls" Arch.Biochem.Biophys.(in press).
• [文献書誌] Jakeshi Hamano: "Singlet Oxygon Production from Fullerene Dorivatives:Effect of Seguential Functionalization of Fullerene Core" J.Chem.Soc.Chem.Comm.(in press).
• [文献書誌] Ayako Suzuki: "Direct Analysis of Methamphetamine Evantiomers in Urine by Semi Microcolumn Liquid Chreniatography with Photodiode Array Detector:Application to Foreusic Analysis" Chromatography. (in press).
• [文献書誌] T.Shingaki: "The Regio-and Stereoselectrive Oxidation of Steroidsa With 2,6-Diehlorophridine N-oxitte Catalyzed by Rathenium Porbhyrines" J.Chem.Soc.Chem.Comm.(in press).
• [文献書誌] 長野哲雄(分担執筆): "化学と教育-生体ラジカルの化学-" 日本化学会, 148 (1996)
• [文献書誌] 長野哲雄(分担執筆): "季刊化学総説-NO化学と生物-" 学会出版センター, 182 (1996)
• [文献書誌] Kazuya Kikuchi: "Methods in Nitric Oxide Research" John Wiley & Sons, 712 (1996)
• [文献書誌] 長野哲雄: "季刊化学総説-超原子価を持つ有機典型元素化合物-" 日本化学会(印刷中),