| 研究概要 |
心筋細胞α_1受容体は,種々の哺乳類心筋細胞において,カテコールアミンの陽性変力作用を仲介している。心筋細胞α_1受容体は,心筋細胞肥大や虚血再潅流時の不整脈発生に病態生理学的意義をもち,そのシグナル伝達機構に対する興味はにわかに高まった。心筋細胞においても,α受容体刺激は,イノシトールリン脂質(PI)代謝を促進し,その結果生ずるinositol 1,4,5-trisphosphate(IP_3)とdiacylglycerol(DGA)の細胞機能調節における生理的意義が,推定されている。
本研究では,心筋細胞収縮性を機能制御の指標として,PI代謝促進と収縮性修飾の特徴の関連性を,選択的α受容体アゴニストおよびアンタゴニストをもちいて検索した。ウサギ心室筋細胞においてはα_<1B>サブタイプが約60%を占める。このサブタイプはPI代謝促進に共役されており,クロルエチルクロニジン(10^<-7>-10^<-5>M)により選択的に拮抗される。一方,α_<1A>サブタイプは,(1)PI代謝促進に共役したWB 4101感受性受容体と,(2)PI代謝には共役していないが,フェレフリン(PE)の最大反応に関与している(+)-niguldipine感受性受容体が存在する。WB 4101および5-メチルウラピジルによる前者の受容体遮断は,PEの濃度反応曲線の右方平行移動を起こす。WB 4101は,PEによるPI代謝促進の約40%を遮断する。後者の受容体遮断は,PEの最大反応の約20%の抑制を引き起こす。Denopamineや低濃度のHV723は,後者の受容体サブタイプを選択的に遮断する。さらに,選択的α_<1A>サブタイプアゴニストのメトキサミン(ME)は,PI代謝促進作用とともに,α_<1A>サブタイプ刺激を介して,PI代謝促進にともなわれた陽性変力作用を,PI代謝促進作用に影響を与えずに,選択的に阻害する作用をもつことを見いだした。この作用は,受容体間のクロストークの可能性を示唆する重要な調節機序であることが推定され,現在さらにその調節の生理的意義を追求中である。
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