赤血球細胞分化の分子機序の解明

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454173
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 戸所 一雄 理化学研究所, 安全評価研究室, 副主任研究員 (80172170)
• 研究分担者: 小嶋 聡一 理化学研究所, 安全評価研究室, 研究員 (10202061)
• キーワード: 赤血球 / 細胞分化 / エリスロポエチン / シグナル伝達

研究概要

赤血球細胞の増殖分化を制御するエリスロポエチン(EPO)のレセプターを介して細胞内シグナル伝達機序を生化学的、分子生物学的に解析した。まず、EPOがEPOレセプターに結合すると、レセプターがリン酸化されSH2ドメインを介してShc、Grb2が結合し、Sosを介してRasがGTP結合型に活性化され、Raf-1がリン酸化活性化されて、MAPKK(MEK)からMAPKが活性化されることを見いだした。またEPO刺激に依存してVavがリン酸化され、Tecキナーゼもリン酸化されてVavとTecホモロジー領域を介して結合することを見いだした。更にJAK2がリン酸化活性化されるとSTAT1、STAT3、STAT5がリン酸化活性化され特異的なターゲットDNA配列に結合することを見いだした。また、EPOの刺激で赤血球/巨核球特異的な転写因子であるGATA-1とNF-E2の発現が誘導される事を見いだした。しかしこれらは巨核球/血小板の増殖分化を制御するスロンボポエチン(TPO)でも同じように誘導された。しかしTPOの場合には血小板特異的な抗原CD61の発現が誘導された。従ってこれら細胞系列や細胞分化特異性を規定するシグナルはJAK-STATシグナル伝達だけでは解決しないことが判明した。またレセプターのリン酸化が起こらなくてもJAK-STATシグナルは活性化され増殖も分化シグナルも入ることが判明した。ヘモグロビンの誘導発現にはGATA-1とNFE-2蛋白の発現が誘導される細胞においてのみ可能であることが判明した。

研究成果

• [文献書誌] Machide, M: "Interleukin-3 and eythropoietin induce association of vav with Tec kinase through tec homology domain" Oncogene. 11. 619-625 (1995)
• [文献書誌] Nasata, Y: "Phosphory lation of Helix-Loop-Helix proteins Id 1,Id 2 and Id 3" Blochem. Bioplup. Res. Commuu.207. 916-926 (1995)
• [文献書誌] Nagata, Y: "Thrombopoietin induces megakaryocyte differentiation in hematopoietic progenitor FDC P2 cells" J.Biol. Chem.270. 19673-19675 (1995)
• [文献書誌] Wada, T: "Characterization of the truncated thrombopoietin variants" Biochem. Biophys. Res. Commuu.213. 1091-1098 (1995)
• [文献書誌] Tange, T: "Establishment and characterization of a new human mesothelioma cell line from malignant peritoneal mesothelioma with remarkable thrombocytosis." Path. lnt.45. 791-800 (1995)
• [文献書誌] Kojima, H: "Modulation of platelet activation in vitro by thrombopoietin" Thromb. Haemost.74. 1541-1545 (1995)
• [文献書誌] Nasata, Y: "Thrombopoietin induces actiration of at least two distinct signaling pathways" FEBS Lett.377. 497-501 (1995)
• [文献書誌] Nagahisa, H: "Bone marrow stromal cells produce thrombopoietin and stimulate megakaryocyte growth and maturation but suppress proplatelet formation" BLOOD. 78. 1309-1316 (1996)