インスリンシグナル伝達の分子機構とその異常による糖尿病の解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454178
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 蛯名 洋介 徳島大学, 酵素科学研究センター, 教授 (00112227)
• 研究分担者: 林 日出喜 徳島大学, 酵素科学研究センター, 助教授 (10218589)
• キーワード: インスリン / シグナル伝達 / 糖尿病

研究概要

インスリンは細胞増殖因子の1つであるが、他の細胞増殖因子には見られない血糖降下という特徴的な作用をもつ。この作用の中心となるのは、インスリンの標的組織である筋、脂肪組織におけるインスリン反応性グルコーストランスポーター(GLUT4)の細胞内分画から細胞表面上へのトランスロケーションによる。すなわちインスリンに反応して細胞表面上に移行してきたGLUT4が血中から細胞内にグルコースを取り込むことにより血糖値を降下させると考えられる。このインスリン刺激によるGLUT4のトランスロケーションの分子メカニズムに関し我々は研究を行ってきた。このメカニズムの解明は日本における4大成人病の1つであるインスリン非依存型糖尿病の解明にも重要である。
我々はGLUT4のトランスロケーションを高感度かつ簡便に定量するまったく新しい方法を開発し、インスリン刺激によるGLUT4のトランスロケーションにはPI3-キナーゼが関与していること、またPDGFやEGFなどの細胞増殖因子も潜在的にGLUT4のトランスロケーションをPI3-キナーゼを介して起こしてくることを明らかにした。
今年度はGLUT4のトランスロケーションがGTPγS刺激でも起こることからGTPγSのtarget分子は何であるのかを検討した。その結果、rab,rho,radなどの低分子量タンパクはGLUT4のトランスロケーションにおける関与の可能性は低く、むしろ三量体Gタンパクが関与している可能性が強いことが明らかになってきた。

研究成果

• [文献書誌] Todaka, M., Ebina, Y. et al.: "Roles of insulin, guanosine 5´-O-(3-thiotriphosphate) (GTPγS) and phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) in signaling pathways of GLUT4 translocation" Biochem. J. in press.
• [文献書誌] Wang, L., Ebina, Y. et al.: "Cloning of a cDNA encoding a 190-kDa insulin receptor substrate-l (IRS-l) -like protein of simian cos cells." Biochem. Biophys. Res. Commun.216. 321-328 (1995)
• [文献書誌] Kan, M., Ebina, Y. et al.: "Frequecy of mutations of insulin receptor gene in Japanese patients with NIDDM" Diabetes. 44. 1081-1086 (1995)
• [文献書誌] Ishii, K., Ebina, Y. et al.: "Possible domains responsible for intracellular targeting and insulin-dependent translocation of glucose tansporter type 4" Biochem. J.309. 813-823 (1995)
• [文献書誌] Kamohara, S., Ebina, Y. et al.: "Platelet-derived growth factor triggers translocation of the insulin-regulatable glucose transporter (type 4) predominantly through phosphatidylinositol 3-kinase binding sites on the receptor" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92. 1077-1081 (1995)