モデル動物を用いたHTLV-Iの病原性の解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454188
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 吉木 敬 北海道大学, 医学部, 教授 (60220612)
• 研究分担者: 池田 仁 北海道大学, 医学部, 助手 (20232192) ; 脇坂 明美 北海道大学, 医学部, 助教授 (90113646)
• キーワード: HTLV-I / 疾患モデル / HAM / TSP / 脱髄 / トランスジェニックラット / 乳癌 / 自己免疫疾患 / アポトーシス

研究概要

HTLV-Iの病原性の解析を目的として以下の3種類の疾患モデルラットを作製、解析した。
1.HAMラット:HTLV-I感染WKAH系ラット脊髄末梢神経症では脱髄性変化に先行して、感染後9ヵ月頃より局所に漸増するオリゴデンドロサイトのapoptosisが証明された。HTLV-Iプロウイルスは全身諸臓器で証明されたが、pX発現は病変脊髄および末梢神経に比較的特異的であった。また、病変局所にTNF-αの産生を確認した。このpXおよびTNF-αの発現はともに感染後7ヵ月頃より観察された。したがって、HTLV-I感染による直接的あるいはTNF-αなどを介した間接的な髄鞘形成細胞のapoptosisがこのHAMラットの主病因であると考えられた。
2.pXラット:生後5ヵ月頃から顆粒球浸潤を伴う未分化乳癌を高率に発生するマウスH-2プロモーターpX発現トランジェニックラットを樹立した。このpX乳癌ではpXの高発現のほかMIP2、Groの高発現を確認した。しかし、検索し得た乳癌関連遺伝子の発現や変異は確認されず、pX乳癌の発生には未知の発癌機構が関与している可能性が考えられた。さらに、pX乳癌細胞株を樹立、無血清下培養でapoptosisを誘導した。
3.env-pXラット:LTRをプロモーターとしたenv-pXトランスジェニックラットを樹立、生後5週齡頃より慢性関節リウマチ様関節炎、多発性結節性動脈炎様壊死性血管炎、多発性筋炎、心筋炎、シェ-グレン症候群類似の唾液腺炎や涙腺炎など自己免疫疾患類似の病変を発症した。さらに、CD4CD8陽性細胞の減少を伴う胸腺萎縮も観察した。免疫学的にはリウマチ因子、抗dsDNA抗体および抗カルジオリピン抗体などの自己抗体の存在や末梢リンパ球の自律性増殖、スーパー抗原に対する反応性の亢進を観察した。したがって、HTLV-I env-pX遺伝子はその宿主に対して種々の免疫性疾患や自己免疫現象などの免疫異常を誘導する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Seto,K.: "A rat model of HTLV-I infection.Development of chronic progressive myeloneuropathy in seropositive WKAH rats related apoptosis." Acta Neuropahol.89. 483-490 (1995)
• [文献書誌] Takeuchi,K.: "Expression of endogenous retroviruses,ERV3 and λ4-1,in synovial tissues from patients with rheumatoid arthritis." Clin Exp Immunol.99. 338-344 (1995)
• [文献書誌] Tateno,Y.: "Genetic and functional variabilities in the human immunodeficiency virus type 1 isolated from the same blood samples with and without CD8+cells." Immunology & Infectious Disease. 4. 41-46 (1994)
• [文献書誌] kitamura,M.: "Expression of an endogenous retroviral gene product in human placenta." Int.J.Cancer. 58. 836-840 (1994)
• [文献書誌] 吉木 敬: "HTLV-I associated myelopathy/tropical spastic paraparesis(HAM/TSP)の動物モデル." 医学のあゆみ. 168. 142-143 (1994)
• [文献書誌] 吉木 敬: "現代病理学から見た膠原病." 総合臨床. 43. 1059-1061 (1994)
• [文献書誌] 池田 仁: "自己免疫疾患とヒト内在性レトロウイルス." 臨床免疫. 26. 198-205 (1994)
• [文献書誌] 池田 仁: "リウマチと病原微生物." BIOclinica. 9. 23-28 (1994)
• [文献書誌] 竹内 薫: "慢性関節リウマチの発症とウイルス." Modern Physician. 14. 11-15 (1994)
• [文献書誌] 勝俣一晃: "膠原病発症における内在性レトロウイルスの病因的意義." 医学のあゆみ. 169. 944-945 (1994)
• [文献書誌] 山下 功: "HAM/TSPの疾患モデル:HAMラット." Molecular Medicine. 31. 924-928 (1994)
• [文献書誌] 外丸詩野: "HAM/TSPの動物モデル." 日本臨床. 52. 138-143 (1994)
• [文献書誌] Yamada,S.: "Cytokine-producing mammary carcinomas in transgenic rats carrying the pX gene of human T-lymphotropic virus type I." Cancer Res.55. 2524-2527 (1995)
• [文献書誌] 池田 仁: "HTLV-I感染モデル動物-HAMラットモデル-" 感染・炎症・免疫. 25. 31-37 (1995)
• [文献書誌] 勝俣一晃: "内在性レトロウイルスの病因的意義" メディヤサークル. 40. 241-249 (1995)
• [文献書誌] 柴田雅彦: "レトロウイルスと自己免疫疾患" リウマチ. 35. 705-711 (1995)
• [文献書誌] Yoshiki,T.: "Chronic Progressive Myeloneuropathy in WKAH Rats Induced by HTLV-I-Infection as an Animal Model for HAM/TSP in Humans." Intervirol.38. 229-237 (1995)
• [文献書誌] Tomaru,U.: "HTLV-I induced myeloneuropathy in rats:Local activation of the pX and the tumor necrosis factor-α genes implicated in the pathogenesis." J.Infect.Dis.(発表予定).
• [文献書誌] 池田 仁: "バイオメディカルリサーチマニュアル-動物実験法-" 養賢堂, 212 (1995)
• [文献書誌] 吉木 敬: "現代病理学大系6免疫" 中山書店, 398 (1994)
• [文献書誌] 阿部雅一: "Anual Review免疫1994" 中外医学社, 208 (1994)
• [文献書誌] 吉木 敬: "輸血感染症の防止" エフ・コピント富士書院, 268 (1994)
• [文献書誌] 吉木 敬: "別冊・医学のあゆみ「免疫疾患-state of arts」" 医歯薬出版, 473 (1995)