MRL-lpr^<cg>マウスに於ける自己免疫病の特性と発症機構の解明

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454190
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松澤 昭雄 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (50012745)
• 研究分担者: 渡辺 智正 北海道大学, 獣医学部, 教授 (10100174) ; 若林 とも 東京大学, 医科学研究所, 講師 (90092379) ; 木村 幹男 東京大学, 医科学研究所, 助手 (90114462)
• キーワード: マウスモデル / lpr^<cg>遺伝子 / MRL背景 / コンジェニック / 自己免疫病 / リンパ節腫脹 / gld遺伝子 / 相補作用

研究概要

CBA-lpr^<cg>からMRLマウスへの戻し交配によるlpr^<cg>の導入を開始して既に5年以上を経過し、遂にMRL-lpr^<cg>コンジェニックマウスを完成することができた。12回目の戻し交配を終了し、lpr^<cg>ホモ接合個体を作成する過程でMRL背景でもこの遺伝子が常染色体上の単一劣性遺伝子として全身性リンパ節腫脹を起こし、非機能性FASを発現しているCD4^-,CD8^-T細胞が蓄積することを確認した。戻し交配の過程では専ら発症雄を使用していたので困難なくに進めることができたが、生産コロニーの確立に取りかかり自己免疫症状が重症であるため多くの雌マウスが2回出産するのが困難であることが判った。これは病態モデルとして有望であることを示唆している。実際に、腎臓の病理学的検査で糸球体腎炎や血管炎が起こることが証明され、尿の経時的検査でCBA-lpr^<cg>では見られなかった様な重症な蛋白尿症が確認されている。マウスの生産にかなりの困難を伴うが、コロニーを大きくすることで解決し、有望な実験系として研究を進めている。我々は既にlpr^<cg>とlprに誘導されるCD4^-,CD8^-T(DNT)細胞は野性型(+/+)リンパ節(LN)にホ-ミングせず、むしろ萎縮させるのに対して、gldが誘導するDNT細胞は+/+LNにホ-ミングし腫脹させるという点で、両者の表現型が異なることを報告した。lpr^<cg>とgldの相補作用のメカニズムを知る目的で、(CBA-lpr^<cg>xC3H-gld)F_1マウスへ+/+LNを始め種々の遺伝子型のLNを移植し、その腫脹または萎縮の有無を調べた結果、lpr^<cg>とgldの相補作用によるリンパ節腫脹がlprの表現型であることが判った。さらに、lpr^<cg>/+LNは相補作用で誘導されたDNT細胞のホ-ミングを許し腫脹したが、lpr/+LNはむしろ萎縮した。ヘテロ接合状態ではlpr^<cg>とlprの表現型がLNレベルの機能で相違することも判明した。

研究成果

• [文献書誌] Kimura,M.and Matsuzawa,A.: "Autoimmunity in mice bearing lpr^<cg>:a novel mutant gene" International Review of Immunology. 11. 193-210 (1994)
• [文献書誌] Matsuzawa,A.,Kimura,M.et al.: "Lymphadenopathy induced by the cooperation between lpr^<cg> and gld genes is of lpr but not of gld phenotype" European Journal of Immunology. 24. 1714-1716 (1994)
• [文献書誌] Hanabuchi,S.,Koyanagi,Matsuzawa,A.et al.: "Fas and its ligand in a general mechanism of T cell-mediated cytotoxicity" Proceedings of National Academy of Science. 91. 4930-4934 (1994)
• [文献書誌] Kojima,H.,Shinohara,N.,Matsuzawa,M.et al.: "Two distinct pathways of specific killing revealed by perforin mutant cytotoxic T lymphocytes" Immunity. 1. 357-364 (1994)
• [文献書誌] Matsuzawa,A.,Nakano,H.,Sakamoto,S.et al.: "Dramatic hyperplasia of Mtv-2^+ lymph node grafts in Mtv-2^- recipients and selective stimulation of Vb14^+ T cells" Journal of Immunology. (In press). (1995)
• [文献書誌] Chu,J.L.,Ramos,P.,Matsuzawa,A.et al.: "Massive upregulation of the Fas ligand in lpr and gld mice:Implications for Fas regulation and the GVHD-like wasting syndrome" Journal of Exoerimental Medicine. 18(In press). (1995)