DNA修復関連遺伝子操作マウスを用いた発癌メカニズムの解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454191
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中鶴 陽子 東京大学, 医学部(医), 助手 (00237314)
• 研究分担者: 小田 秀明 東京大学, 医学部(医), 助教授 (40214142) ; 石川 隆俊 東京大学, 医学部(医), 教授 (30085633)
• キーワード: DNA修復 / 0^6-メチルグアニン / メチルトランスフェラーゼ / トランスジェニックマウス / 遺伝子欠損マウス / 色素性乾皮症 / 疾患モデル

研究概要

本研究では、DNA修復機構とがん発生予防との関連性についてDNA損傷修復に関わる遺伝子導入動物を用い以下の研究を行った。
1)我々のグループが作製した大腸菌由来0^6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ(メチルトランスフェラーゼ)遺伝子導入マウス(ada マウス)はメチルトランスフェラーゼ遺伝子を高発現しており、通常同系マウスの約3倍程度である。このadaマウスを用い、アルキル化肝発癌剤による肝腫瘍誘発実験を行い、メチルトランスフェラーゼが誘発腫瘍を予防していることをすでに証明した。今年度はこの系統のマウスで生後1年以後肝腫瘍が雄で高頻度に自然発生することが知られているのでadaマウスと同系対照マウスを2年間観察し、その自然発生腫瘍について検討を行った。その結果、自然発生腫瘍発生率は両群共48%と差は認められなかった。しかし、病理組織学的検索の結果、adaマウスの悪性腫瘍の割合は対照マウスに比べ有意に低く、メチルトランスフェラーゼが腫瘍の悪性化を抑えていることが示唆された。
2)p53タンパクは発癌剤等によるDNA障害を認識しDNA修復を誘発するメカニズムが示唆されている。我々は熊本大学相沢慎一博士らにより作製されたp53遺伝子欠損マウスを用いエチルニトロソウレアを妊娠12-16日齢時に経胎盤投与を行ったところ、生まれた(-/-)仔マウスにのみ約70%で能腫瘍が発生することを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Oda,H.,Nakatsuru,Y.,et al.: "Mutation of the p53 gene and p53 protein overxpression are associated with sarcomatoid transformation in renal cell carcinoma." Cancer Res.55. 658-662 (1995)
• [文献書誌] Oda,H.,Nakatsuru,Y.,et al.: "A mutational hot spot in the p53 gene is associated with hepatoblastoma." Int.J.Cancer. 60. 786-790 (1995)
• [文献書誌] Nakane,H.,Nakatsuru,Y.,et al.: "High incidence of UVB or chemical carcinogen-induced skin tumorigenesis in mice lacking the xeroderma pigmentosum group A(XPA)gene." Nature. 377. 165-168 (1995)
• [文献書誌] Qin,X.,Nakatsuru,Y.,et al.: "Inhibitory effect of probucol on nephro-toxicity induced by ferric nitrilotriacetate(Fe-NTA)in rats." Carcinogenesis. 16. 2549-2552 (1995)
• [文献書誌] Zarkovic,M.,Nakatsuru.Y.,et al.: "Inhibitory effect of probucol on benzo[a]pyrene-induced lung tumorigenesis." Carcinogenesis. 16. 2599-2601 (1995)
• [文献書誌] Imai,Y.,Nakatsuru,Y.,et al.: "A polymorphism at codon 160 of human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase gene in young patients with adult type cancers and functional assay." Carcinogenesis. 16. 2441-2445 (1995)