金属化合物の発がん機構の解明とがん予防のための基礎研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454227
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 川西 正祐 京都大学, 医学部, 講師 (10025637)
• キーワード: 発がん性重金属化合物 / DNA損傷 / ヒト培養細胞 / ニッケル化合物 / 過酸化水素 / 8-OH-デオキシグアノシン / ラット肺 / 活性酸素生成

研究概要

発がん性重金属化合物は動物や培養細胞に投与するとDNA損傷をもたらすがその機構は解明されていない。本研究の目的は、これまで単離したヒトがん原遺伝子で明らかにした銅および発がん性重金属化合物による活性酸素生成およびDNA損傷が細胞内および生体内でどの程度起こるかを解明することである。本年度は次のような成果を得た。(1)ヒト培養細胞(HeLa、Raji細胞)を硫化ニッケル(NiS、Ni_3S_2)で処理すると酸化ニッケル(緑色NiO、黒色NiO)、金属ニッケル及びNiSO_4では認められないような強い二本鎖DNA切断が認められた。アルカリ処理でDNA切断が増加することから、一本鎖DNA切断や塩基の修飾や遊離があるものと推定された。(2)カタラーゼ阻害剤、GSH合成阻害剤やGSH消去剤で、NiSによる二本鎖DNA切断の増加が認められたことから、過酸化水素の関与が示唆された。(3)HeLa細胞でNi_3S_2、金属ニッケルによりDNAの8-OH-デオキシグアノシンが増加した。(4)ラットにニッケル化合物を気管内投与した結果、投与したいずれのニッケル化合物でも肺の8-OH-デオキシグアノシンの増加が認められた。これまで単離したヒトがん原遺伝子で明らかにしたニッケル化合物による活性酸素生成およびDNA損傷がヒト培養細胞やラット肺で起こることが示唆された。ニッケル化合物その他の金属化合物は生体内で炎症をもたらすが、炎症により生じる一酸化窒素(NO)ラジカルの発がんへの関与も示唆されているのでNOと他の活性酸素との相互作用によるDNA損傷についても検討を加えたい。

研究成果

• [文献書誌] S.Naito: "Role of Active Oxygen Speciesin DNA Damage by Pentachlorophencl Metabolites." Mutation Research. 310. 79-88 (1994)
• [文献書誌] H.Sugiyama: "Chemistry of theymal degradation of abasic sitesin DNA.Mechanistic investigation on thermal DNA Strand cleavage of alkylated DNA." Chemical Research in Toxicology. 7. 673-683 (1994)
• [文献書誌] S.Kawanishi: "The Role of Active Oxygen Species in DNA damage induced by Carcinogenic Metal compounds." Environmental Health Perspectives. 102. 17-20 (1994)
• [文献書誌] 川西 正祐: "金属化合物の発がん性と発がん機構" 環境保全. 9. 39-47 (1994)
• [文献書誌] Y.Hiraku: "Metal-mediated oxidative damage to cellular and isolated DNA by certain tryptophan metabolites." Careinogenesis. (in press).
• [文献書誌] 平工 雄介: "金属と発がん性有機化合物との相互作用による酸化的DNA損傷" 環境変異原研究. (印刷中).
• [文献書誌] S.Kawanishi: "Handbook of Experimental Pharmacology.“Toxicology of Matals-Biochemical Aspects"" Springer, 33 (1994)
• [文献書誌] S.Kawanishi: "Metal and Genetics" Marcel Dekker Inc.,New York, 21 (1995)