リンパ球の分化と機能発現の分子機構解析による免疫異常症の発生機序解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454296
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 矢田 純一 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (60057502)
• キーワード: 高IgM症候群 / Wiskott-Aldrich症候群 / 遺伝子異常 / マスト細胞 / インターロイキン4 / IgE

研究概要

高IgM症候群はIgMは産生するがIgG・IgAを産生しえない免疫不全症である。この疾患のうちX染色体性遺伝のものはB細胞にIgMからIgG・IgAへのクラススイッチを誘導するのに必要で活性化T細胞上に表出されるCD40リガンドの遺伝子異常であることが明らかにされている。本邦症例約10例の遺伝子解析を行い、その遺伝子のどのような異常かを明らかにした。本症の臨床像には個体差があるが、それと遺伝子異常との相関を分析する資料が累積されてきた。合併症を残さないためにも早期の治療開始が望まれ、早期診断が必要であるが、出生前遺伝子診断を試み成功した。Wiskott-Aldrich症候群は血小板減少症や進行性のT細胞減少を示す免疫不全症であるが、その責任遺伝子が明らかにされた。本邦例数例についてその遺伝子異常の解析を行った。臨床的な重症度との相関を分析中である。さらに、この遺伝子に支配される蛋白の機能を明らかにすべく、さまざまの検討を行っている。その蛋白(WASP)に対する抗体を用い、細胞膜近くに局在することを証明した。細胞膜の動きに関連していることが予想されたので、変異遺伝子を導入して巨核球・T細胞のどのような機能が障害されるか検討中である。IgEの産生を誘導したり、マスト細胞を増殖させたりする作用をもつIL-4はIgEの関与するアレルギーにおいて重要な役割を果たしているサイトカインであるが、IL-4がマスト細胞にIgEのFc部に対する高親和性のレセプターの表出を遺伝子の発現を促進することにより誘導する作用も有することを明らかにした。このことはIL-4のアレルギー発症における新しい関与を示したものである。また、培養マスト細胞にIgEに対するレセプターを十分に発現させることが可能になったことはin vitroでのアレルギー反応の機構解析に有用な手段を与えたものである。

研究成果

• [文献書誌] Minegishi,Y.,Ishii,N.,Maeda,H.,Takagi,S.,Tsuchida,M.,Okawa,H.,Sugamura,K.and Yata,J.: "Three novel mutations in the interleukin-2 receptor σ chain gene in four Japanese patients with x-linked severe combined immunodeficiency." Human Genetics. 96. 681-683 (1995)
• [文献書誌] Minegishi,Y.,Ishii,N.,Tsuchida,M.,Okawa,H.,Sugamura,K.and Yata,J.: "T cell reconstitution by haploidentical BMT does not restore the diversification of the Ig heavy chain gene in patients with X-linked SCID." Bone Marrow Transplantation. 16. 801-806 (1995)