| 研究課題/領域番号 |
06454336
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
松本 俊夫 東京大学, 医学部・附属病院(分), 講師 (20157374)
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| 研究分担者 |
竹内 靖博 東京大学, 医学部・附属病院(分), 助手 (50202164)
福本 誠二 東京大学, 医学部・附属病院(分), 助手 (30202287)
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| キーワード | 骨芽細胞 / 基質蛋白 / インテグリン / TGF-β / focal adhesion kinese / チロシンリン酸化 / 細胞分化 / interleukin-11 |
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| 研究概要 |
閉経後および老人性骨粗鬆症の発症機序を解明し、これに基づく内科的予防・治療法を確立することを目的として、とりわけ骨形成に携わる骨芽細胞系細胞の分化調節の面から骨代謝調節機構の解析を試みた。
1.骨芽細胞の基質蛋白との接着を介する分化過程の調節系の解明:骨芽細胞膜α2β1 integrinと基質コラーゲンとの接着により分化が促進されると共にTGF-β受容体が減少し、TGF-β作用の発現が抑制されalkaline phosphatase(ALP)などの発現が高まり石灰化機能が発現することを明らかにしてきた。今年度の検討から、骨芽細胞の分化に伴いTGF-β受容体mPNAの発現量には変化が認められず、受容体蛋白の細胞膜への移行過程の変化により結合能が減少するものと考えられた。更にintegrinと基質コラーゲンとの結合によりfocal adhesionkinase(FAK)のチロシンリン酸化が高まり、しかも接着に伴うFAKの移行を阻害するcytochalasin D、チロシンキナーゼ阻害剤であるherbimycin A、或いはPl-3kinase阻害剤であるwortmanninの何れの添加によってもTGF-β受容体の減少が阻害された。従って、α2β1 integrinと基質コラーゲンとの結合によりFAKおよびPl-3kinaseを介してTGF-β受容体の細胞膜への移行が調節されている可能性が明らかとなった。一方、基質コラーゲンとの接着を介するALPの上昇は、FAKのチロシンリン酸化を介するMAPkinaseの活性化によりもたらされる可能性が示された。
2.老化促進マウスモデルを用いた検討:早期より骨粗鬆症様の骨変化を呈するSAMマウスでは、骨髄間葉系細胞の骨芽細胞への分化能が抑制されている。今回、対照マウス骨髄細胞の骨芽細胞への分化が抗interleukin(IL)-11抗体で阻害され、従って、逆にSAMにおける脂肪細胞分化の亢進はIL-11の添加により阻害された。SAMにおける骨芽細胞分化の抑制に、間葉系細胞から分泌されるIL-11作用の低下が関与する可能性が明らかとなった。
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