肝の病態生理における肝類洞壁細胞の意義と新らしい治療法の開発

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454383
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 有井 滋樹 京都大学, 医学部, 講師 (50151171)
• キーワード: 肝類洞壁細胞 / 類洞内皮細胞 / クッパー細胞 / エンドトキシン / 肝冷保存 / 再灌流傷害 / 肝特異遺伝子

研究概要

1.エンドトキシン(Ex)誘発肝障害の機序。Ex投与と盲腸結紮穿刺モデルにおいて、類洞内皮のICAM-1mRNA及びICAM-1の発現亢進を認め、肝マクロファージ(Mφ)をブロックすることにより、これらが抑制されることを明らかにした。そして、好中球枯渇モデルではEx肝障害が軽減することを示し、本病態の発生機序における肝Mφ-接着分子-好中球系の意義を明らかにした。また、血管収縮、血小板凝集に関与するトロンボキサンA_2(TXA_2)の受容体が類洞内皮に存在することを証明し、TXA_2 合成酵素阻害剤がEx肝障害を軽減することから、本病態と類洞内TXA_2-TXA_2受容体系の関連性を示した。
2.肝冷保存・再灌流傷害の発生機序とその対策。肝冷保存時には肝Mφがプライミング乃至は活性化の状態になっていることを、アシアロGM1の発現の解析、TNFα産生能の測定により明らかにし、肝Mφをブロックすることにより、類洞内凝固を抑制し、微小循環障害にもとづく再灌流傷害を防止出来ることを示した。更には、冷保存時間とともに類洞内皮のICAM-1発現が高まり、白血球接着が亢進したが、肝Mφのブロックによりこれらを抑制することも明らかにした。
3.新しい肝特異遺伝子(kan-1)の分子生物学、医学的意義について。本遺伝子はラットでは420個、ヒトでは418個のアミノ酸残基からなる分子量的46キロダルトンの蛋白をコードすることを明らかにした。ラットでは胎生期の肝では発現はなく、出生直後より発現し、一種の分化マーカーの可能性が考えられた。ヒトkan-1は、胆管細胞癌、転移性肝癌では全く発現せず、肝細胞癌にのみ種々の程度で発現する。そして、その発現強度と予後が有意に相関し、低発現例では著しく不良であった。肝細胞癌の新しい予後因子として期待され、現在、特異抗体の作成にも成功している。

研究成果

• [文献書誌] S.Arii: "Pathogenic role of Kupffer cellactivation in the reperfusion injury of cold-preserved liver." Transplantation. 58. 1072-1077 (1994)
• [文献書誌] S.Ishiguro: "Identification of the thromboxane A_2 receptor in hepatic sinusoidal endothelial cells and its role inendotoxin-induced liver injury in rats." Hepatology. 20. 1281-1286 (1994)
• [文献書誌] M.Furutani: "Immunologic activation of hepatic macrophages in septic rats." J.Lab Clin Med.123. 430-436 (1994)
• [文献書誌] M.Mise: "Augmented local immunity in theliver by a streptococcal preparation,ok-432,related to antitumor activity of hepatic macrophages." Immunopharmacology. 27. 31-41 (1994)
• [文献書誌] W.Zhang: "The role of kupffer cells in the surveillance of tumor growth in the liver." J.Surg.Res.55. 140-146 (1993)
• [文献書誌] N.Funaki: "Chemical mediator release from hepatic macrophages in primary culture-Basic charactoristics of human hepatic macrophages and changes in liver cirrhosis." J.Surg.Res.54. 222-229 (1993)