| 研究概要 |
背景・目的:末梢神経・組織障害後にしばしば発現する痛覚・触覚過敏症は,難治性疼痛のひとつとされる.最近の報告及び前年度の我々の研究結果から,その病態発生に脊髄シナプス伝達・制御機構の変調が有力な一機序として可能性がある.すなわち,末梢神経・組織損傷後、求心性C線維を介し脊髄後角でglutamate(Glu)、substance Pなどの過剰放出がみられ,それによる特定受容体(NMDA)の活性化,脱分極による細胞内Ca増加が起き,連鎖するCa依存性酵素(PKCなど)による蛋白リン酸化や受容体活性化及びアラキドン酸産生亢進(シナプス前刺激)などが関与して,脊髄で持続的なシナプス伝達の"上向き調節"となるために発現するとする説であるが,未だ詳細には明かにされていない.そこで,本年度は、上述した脊髄過敏の発生過程における化学的カスケードをさらに明らかにし、適確な治療法についての理論的基盤を得ることを目的とした。
研究結果:
1.痛覚過敏モデル
1)Formalin注入モデルで,アデノシンAl作動薬(R-PIA),ωコノトキシン(N型Caチャネル阻害薬),スタウロスポリン(PKC阻害薬)のクモ膜下腔内前投与がflinches増加(第2相:"wind-up")を抑制し,このことに脊髄Glu放出(マイクロダイアリシス)増加の抑制を伴うことが明かとなった.
2)神経成長因子(NGF)を増加させる4-methylcatechol(1.0mg,10mg/kg))を3日間腹腔内に連投すると,mustardoil後肢皮下注後のflinches増加("wind-up")を容量依存性に増強した.現在,NGF増加の環境因子とされるIL-1の阻害薬投与による修飾作用とあわせ,坐骨神経中NGF濃度(酵素免疫法)及び脊髄局所125I-NGF結合部位測定を行っており,これらの結果を統合し,脊髄過敏におけるNGFの果たす役割を明かにしたい.
II触覚過敏モデル
グリシン阻害薬(ストリキニン)誘発触覚過敏モデルを用い,脊髄受容体作用薬;クロニジン,R-PIA,MK-801(NMDA受容体阻害薬),およびモルヒネのクモ膜下腔内前投与の影響について検討した.その結果,モルヒネでは触覚過敏反応は変化しなかったが,他の薬物はほぼ完全に抑制することが分かり,触覚過敏発現における脊髄後角シナプス伝達の多様な調節機構の存在(痛覚過敏とは異なる)が判明した。
まとめ:以上から,本年度は末梢組織・神経傷害後の脊髄過敏発現について,特にその制御機構についての検討を中心に行った.その結果、痛覚過敏の制御機構の存在として,C線維終末活動の抑制,広作動域ニューロンのNMDA受容体阻害や,Gi-kコンダクタンス亢進(過分極)の他,細胞内PKC活性阻害,さらにはNGF産生抑制(組織障害の初期における関与-慢性期にはむしろ外的に投与することが神経再生に必要なことが報告されている)が有用であることが明かとなった.
|
