情報伝達系を介したアミロイド前駆体の分泌とその異常による蓄積

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06454705
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石浦 章一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (10158743)
• 研究分担者: 反町 洋之 東京大学分子細胞生物学研究所, 助手 (10211327)
• キーワード: アミロイド / アルツハイマー病 / 分泌 / アミロイドβ蛋白質

研究概要

老人癖呆脳に特微的な老人斑の主成分である42アミノ酸から成るβ蛋白質は、アミロイド前駆体(APP)の分解によって生じる。分解は細胞内輸送系やリソゾーム内で起こり、このamyloidgenicな分解の促進と老人斑の出現の間には比例関係がある。一方、β蛋白質が出現せずにAPPが分解する分泌経路についても研究が進み、TPA添加によるC-キナーゼの活性化によって、細胞内で分解されるべきAPPが分泌されるようになることが報告された。また、スタウロスポリンによる阻害で逆にAPPの分泌量が減少し、リソゾームで分解される量が増加したという事実は、APPの細胞内代謝が情報伝達経路の刺激によって劇的に変化しうることを示している。平成6年度は、C-キナーゼ遺伝子を細胞に導入した系で情報伝達とAPPの代謝との関連を調べると共に、アラキドン酸代謝産物が分泌に及ぼす効果を明らかにした。
まず、APPを大量に発現しているヒト・グリオブラストーマA172細胞を用いてAPPの分泌を検討した。その結果、C-キナーゼを活性化させるTPA刺激によって分泌が促進し、スタウロスポリンの添加で分泌が抑えられることが明らかになった。APPの分泌は、血清除去でも顕著になることもわかった。一方、この系に高濃度のインドメタシンを添加したところ、APPの分泌が抑制されることが判明した。同様に、NDGAでも分泌が低下し、アラキドン酸代謝とAPP分泌がカップリングしていることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Masaki,T.et al.: "Multicatalytic proteinase is associated with characteristic oval structures in cortical Lewy bodies:an immunocytochemical study with light and electron microscopy" J.NeurOl.Sci. 122. 127-134 (1994)
• [文献書誌] Kinbara,k.et al.: "Processing and secretion of the amyloid precursor protein." Tohoku J.Exp.Med.174. 209-216 (1994)
• [文献書誌] Maruyama,k.et al.: "The cleavage at the N-terminalsite of Alzheimer amyloid b/A4 proteinis essential for its secretion" Biochem.Biophys.Res.Commun.202. 1517-1523 (1994)
• [文献書誌] Fukunari,A.et al.: "Colocalization of prolyl endopeptidase and amyloid-peptide in brains of senescence-accelerated mouse." Neurosci.Lett.176. 201-204 (1994)
• [文献書誌] Maruyama,K.et al.: "The toxic effect of Alzheimer amyloid protein precursor overexpressed in the neuroblastoma cell line NB-1 on neurite outgrowth." Gerontology. 40. 57-64 (1994)
• [文献書誌] Sakamoto,K.et al.: "Femtogram quantification of calpain-related molecules by specific PCR amplification:Application to human muscular dystrophy." Biomed.Res.15. 337-346 (1994)