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アルツハイマー病の老人班の主成分は、アミロイド前駆体(APP)の分解によって生じるβ蛋白質であることから、この出現機構がアルツハイマー病の発症原因に大きく関わっている、と考えられている。一方、β蛋白質が出現せずにAPPが分解する分泌経路についても研究が進みC-キナーゼをはじめとする情報伝達系の活性化によって、細胞内で分解されるべきAPPが分泌されるようになることが、昨年度の研究によって明らかになった。
本年度は、特徴なC-キナーゼ遺伝子の活性化によるAPPの分解と分泌のメカニズムを明らかにする目的で、α、δ、εの3種のC-キナーゼcDNAを繊維芽細胞に導入し、この細胞をTPAで刺激して、APPの分泌量の変化を定量したところ、αを導入した細胞株で刺激に応答して分泌が促進された。
次に、C-キナーゼαのアンチセンスを作製し、リポフェクチンと一緒に細胞に導入することによって、細胞内のαの発現をゼロに抑えた系を確立した。この系では、APPの細胞外分泌は抑制され、C-キナーゼαがAPP分泌に関与していることが証明できた。
これらの実験によって、細胞内でAPPが分解されβ蛋白質が生成される系と、APP内の一ケ所で切断されて活性のある大断片が外液に分泌される系の相互移行が、細胞内の情報伝達系によって左右されていることが明らかになり、この結果は将来の治療に結びつくものと期待される。
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