硫酸化アルキルオリゴ糖を用いるエイズ薬の合成

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06555283
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 瓜生 敏之 東京大学, 生産技術研究所, 教授 (80011005)
• 研究分担者: 鬘谷 要 東京大学, 生産技術研究所, 助手 (20251465) ; 加藤 隆史 東京大学, 生産技術研究所, 助教授 (70214377) ; 東海林 忠夫 大日本インキ化学工業(株), 総合研究所, グループリーダー ; 葛原 弘美 埼玉大学, 工学部, 教授 (50100053) ; 中島 秀喜 山梨医科大学, 医学部, 助教授 (20192669)
• キーワード: 硫酸化アルキルオリゴ糖 / 抗エイズウイルス活性 / オリゴ糖 / ラミナリオリゴ糖 / カードランの酸加水分解 / ラミナリペンタオース / エイズ薬 / セロオリゴ糖

研究概要

我々は新規に分子設計した硫酸化アルキルオリゴ糖が、硫酸化多糖と同様in vitroで非常に高い抗エイズウイルス活性を持つことを見出した。6年度に於いて、糖鎖長およびn-アルキル鎖長の活性との相関について高純度のラミナリオリゴ糖を用いて調べ、糖鎖長としては5糖程度、n-アルキル鎖長としては炭素数12程度が適当であるとの知見を得た。そこで7年度は、アルキル鎖部分についてのより詳細な知見を得るため、これまでの直鎖以外に、分岐した3,7-ジメチルオクチル基、脂環式の3,5-ジメチルシクロヘキシル基、光学活性な2-オクチル基、および芳香族環部分を有するp-n-ヘキシルフェニル基などを含む種々の硫酸化アルキルラミナリペンタオシドを新規に合成した。それらの抗エイズウイルス活性をMTT細胞系で評価した結果、いずれも薬剤有効濃度(EC_<50>)が0.2〜0.7μg/mlの範囲であり、アルキル鎖の構造の違いは活性にはほとんど影響が無いことが分かった。光学活性アルキル鎖を持つものであっても活性には有意差が認められず、アルキル鎖部分の働きとしては一定の疎水場を提供することが重要であり、HIV活性はアルキル鎖形状依存性よりも長さ依存性の方が大きいことが示唆された。
一方、オリゴ糖骨格として最も有望であるラミナリペンタオースの、正確に糖鎖長の揃ったものを大量に合成する手法を確立するため、実施が容易な硫酸による酸加水分解法でカードランを切断しカラムで分取する方法を確立しつつある。条件をコントロールすることで、ラミナリペンタオースを最も多く含むように加水分解を行い、活性炭を充填剤としたオープンカラムクロマトで非常に純度の高いペンタオースが得られた。カラム操作において溶離液(エタノール・水)の組成と流速が重要な因子であることを見出した。
更に、セロオリゴ糖骨格を用いた硫酸化ドデシルセロペンタオシドおよび、ヘキサオシドを合成し、ラミナリ同様の高い活性を示すことが分かった。

研究成果

• [文献書誌] Kaname Katsuraya, Takashi Shibuya, Kazuhiko Inazawa, Hideki Nakashima, Naoki Yamamoto, Toshiyuki Uryu: "Synthesis of Sulfated Alkyl Malto-oligosaccharides with Potent Inhibitory Effects on AIDS Virus Infection" Maclomolecules. 28. (1995)
• [文献書誌] Jong Back Lee, Takashi Kato, Seiji Ujiie, Kazuyoshi Iimura, Toshiyuki Uryu: "Thermotropic Polyurethances Prepated from 2,5-Tolylene Diisocyanates and 1,4-Bis(ω-hydroxyalkoxy)benzens Containing No Mesogenic Unit" Maclomolecules. 28. 2165-2171 (1995)
• [文献書誌] Yozo Kosaka, Toshiyuki Uryu: "Thermotropic liquid crystalline ionic stilbazoles and their miscible mixture with non-ionic carbazolyl compounds" Liquid Crystals. 18. 693-698 (1995)
• [文献書誌] Jong Back Lee, Takashi Kato, Toshiyuki Uryu: "Synthesis and Thermotropic Properties of Polyurethanes Prepared from 2,5-Tolylene Diisocyanates and 2,6-Bis(ω-hydroxyalkoxy)naphthalenes" Polymer Journal. 27. 664-672 (1995)
• [文献書誌] Yozo kosaka, Toshiyuki Uryu: "Synthesis and Thermal Properties od Side-Chain Liquid-Crystalline Copolymers Containing an Electron-Donating(Carbazolylmethylene) aniline and an Electron-Accepting(4´-Nitrobenzylidene) aniline. Effect of Alkylene Spasers on the Smectic Phase" Maclomolecules. 28. 870-875 (1995)
• [文献書誌] Kaname Katsuraya, Toshiyuki Uryu: "Sulfated Alkyl Oligosaccharide as Anti-AIDS・Virus Activive Agent" SEISAN-KENKYU. 47. 185-188 (1995)