硫酸化アルキルオリゴ糖を用いるエイズ薬の合成

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06555283
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 瓜生 敏之 東京大学, 生産技術研究所, 教授 (80011005)
• 研究分担者: 鬟谷 要 東京大学, 生産技術研究所, 助手 (20251465) ; 加藤 隆史 東京大学, 生産技術研究所, 助教授 (70214377) ; 東海林 忠生 大日本インキ化学工業(株), 総合研究所, グループリーダー ; 葛原 弘美 埼玉大学, 工学部, 教授 (50100053) ; 中島 秀喜 山梨医科大学, 医学部, 教授 (20192669)
• キーワード: 硫酸化アルキルオリゴ糖 / 抗エイズウイルス活性 / オリゴ糖 / ラミナリオリゴ糖 / カードランの酸加水分解 / ラミナリペンタオース / ラミナリデカオース / 硫酸化フッ化アルキルオリゴ糖

研究概要

高い抗エイズウイルス(抗HIV)活性を持つオリゴ糖誘導体を合成した。この化合物は、硫酸化オリゴ糖の還元末端に長鎖アルキル基が結合した硫酸化アルキルオリゴ糖を基本構造とする。オリゴ糖の種類と糖残基数、アルキル基の構造と長さ、および硫酸化度などを変えた硫酸化アルキルオリゴ糖を合成した。化合物の抗HIV活性はMT-4細胞を用い、MTT法で評価し、50%感染阻害濃度EC_<50>を求めた。多糖カードランの加水分解によって生成するオリゴ糖混合物から各オリゴ糖を分離した。糖残基数5〜9の1,3-β結合したグルコースのオリゴ糖のラミナリオリゴ糖、および糖残基数5〜7の1,4-α結合したグルコースのオリゴ糖のマルトオリゴ糖を出発原料に用いた。アセチル化オリゴ糖の還元末端にルイス酸触媒で長鎖アルキル基を結合させ、脱アセチル化後、フリーの水酸基を硫酸化して目的物の硫酸化アルキルオリゴ糖を得た。硫酸化ドデシルラミナリペンタオシドないしノナオシドは、EC_<50>=0.10〜0.18μg/mLの高活性と低い細胞毒性を示した。炭素数の多いオクタデシル基を持つ化合物は高活性であったが、毒性がやや高かった。高活性低毒性の硫酸化アルキルマルトオリゴ糖も合成できた。硫酸化ドデシルラミナリペンタオシドは、AZT耐性ウイルスを含む種々のウイルスに対して殆ど同じin vitro活性を示した。従って、この薬剤の作用機構はウイルスの細胞への侵入を妨害することによると考えられる。
硫酸化ラミナリオリゴ糖の大量合成法を検討した。カードランの酸加水分解、高分子量オリゴマーの再沈除去、低分子量オリゴマーの透析除去を行い、5〜8糖混合物を得た。これを単独オリゴ糖と同じ方法で、高HIV活性の硫酸化アルキルオリゴ糖混合物へ導く合成ルートを確立した。

研究成果

• [文献書誌] K.Katsuraya,T.Shoji,H.Nakashima,N.Yamamoto,T.Uryu et al.: "Synthesis of Sulfated Alkyl Laminara-oligosaccharides Having Potent Anti-HIV Activity and Relationship between Structure and Biological Activities" Macromolecules. 27. 6695-6699 (1994)
• [文献書誌] T.Yoshida,T.Uryu,H.Nakashima et al.: "Synthesis and in vitro Inhibitory Effect of L-Glucosyl-Branched Curdlan Sulfates on AIDS Virus Infection" Macromolecules. 27. 6272-6276 (1994)
• [文献書誌] H.Nakashima,K.Katsuraya,T.Uryu et al.: "Sulfated Alkyl Oligosaccharides Inhibits Human Immunodeficiency Virus in Vitro and Provide Sustained Drug Levels in Mammals" Antiviral Chem.Chemotherapy. 6. 271-280 (1995)
• [文献書誌] K.Katsuraya,H.Nakashima,T.Uryu et al.: "Synthesis of Sulfated Alkyl Malto-oligosaccharides with Potent Inhibitory Effects on AIDS Virus Infection" Macromolecules. 28. 6697-6700 (1995)
• [文献書誌] S.Takahashi,H.Terayama H.Koshino,H.Kuzuhata: "Design and Synthesis of Potential Endoglycosidase Inhibitor:Chemical Conversion of N,N'-Diacetylchitobiose into Novel Pseudodisaccharide Containing a Fivemenberd Cyclic N,N'-dimethylguanidine" Chem.Lett.97-98 (1996)
• [文献書誌] S.Takahashi,H.Terayama H.Kuzuhara: "Synthetic Studies on a Potential Endoglycosidase Inhibitor:Chemical Conversion of N,N'-Diacetylchitobiose intel Pseudodisaccharid Containing 2-Acetamide-1,2-Dideoxynojirimycin" Tetraheadron. 52. 13315-13325 (1996)
• [文献書誌] K,Katsuraya,K.Inazawa,H.Nakashima,T.Uryu(分担): "Biochemical Functions and Biotechnology of Natural and Artificial Polymers" ATL Press, 11 (1996)
• [文献書誌] K.Matsuzaki,T.Uryu,T.Asakura: "NMR Spectroscopy of Polymers" Japan Scientific Societies Press and Karger, 275 (1996)