脳機能に関与するバソプレシン受容体サブタイプの同定から新規脳機能改善薬をめざす

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06557009
• 研究種目: 試験研究(B)
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 神谷 大雄 福岡大学, 薬学部, 教授 (90028366)
• 研究分担者: 山村 由孝 大塚製薬, 研究所, 研究員 ; 山田 勝士 鹿児島大学, 医学部, 教授 (00037491) ; 本多 健治 福岡大学, 薬学部, 助手 (60140761) ; 藤原 道弘 福岡大学, 薬学部, 教授 (10091331) ; 高野 行夫 福岡大学, 薬学部, 助手 (50113246) ; 下東 康幸 九州大学, 理学部, 助教授 (00211293) ; 斎藤 亮 福岡大学, 薬学部, 助手 (80122696)
• キーワード: バソプレシン(AVP) / AVP受容体 / 記憶・学習 / V_<ls>受容体 / V_2受容体 / AVP受容体mRNA / AVP_<4‐9> / 非ペプチド性拮抗薬

研究概要

ラット海馬にV_<>受容体mRNAの発現が認められ,V_<la>受容体mRNAの発現は認められなかった.しかし,ラット海馬の膜標品を用いた^3H‐AVP結合,およびV_1またはV_2各受容体に選択性の高いAVP拮抗薬による結合阻害の実験を試みた結果から,海馬にはV_2受容体と共に,抹消組織のV_<la>受容体とは異なるAVP受容体サブタイプの存在が示唆された.
2.AVPの中枢作用を調べる目的でラットの胴体回転行動を観察した.AVP,ソマトスタチンおよびダイノルフィンをそれぞれ中枢に投与すると,共に胴体回転運動を示したが,前2者による胴体回転運動は中枢ドパミン性およびコリン性神経系に機能的関与を受けているのに対し,ダイノルフィンはこれら神経神経系とは関与していないことが明らかになった.
ラットのスコポラミンによる空間認知障害には,AVPよりもその代謝産物のAVP_<4‐9>が強い改善作用を示した.そこでAVPのアミノ酸構造の重要部分を調べ,空間認知障害の改善作用を増強するために重要な化学修飾の可能性を検討した.
3の研究をもとに,記憶,学習に高選択的な活性を示す神経ペプチドとして同定されたAVPの誘導体〔pGlu4,Cystine6〕‐AVP4‐9及びそのジスルフィド架橋二量体を固相法にて化学合成した.一方,AVPの代謝産物ペプチドのみが特異的活性を示すものかを検証するため,高活性型〔Cystine6〕‐AVP4‐8を母体にして,Leu/Arg‐8誘導体(オキシトシン断片),Lys/Pro‐7誘導体(MCDペプチド断片)など数種のペプチドを合成した.

研究成果

• [文献書誌] Honda,K.: "Changes in ^3H‐quinuclidinyl benzilate binding and protein synthesis in the striatum following chronic administrations of muscarinic agonist." Japan.J.Pharmacol.67. 83-86 (1995)
• [文献書誌] Hirasawa,A.: "Evidence for the existence of vasopressine V_2 receptor mRNA in rat hippocampus." Biochem.Biophys.Res.Comm.205. 1702-1706 (1994)
• [文献書誌] Saito,R.: "Vasopressin V_1 receptor in rat hippocampus is regulated by adrenocortical systems." Brain Res.646. 170-174 (1994)
• [文献書誌] Honda.K.: "The mechanism of muscarinic agonist‐stimulated inositol phosphate formation in permeabilized ileal smooth muscle." Japan.J.Pharmacol.65. 275-280 (1994)
• [文献書誌] 高野行夫: "循環器調節に対するタキキニン・ペプチドの関与" 循環制御. 16. 283-286 (1994)
• [文献書誌] Tani,A.: "Conformation of β‐amyloid fragments for recognition of substance P receptor." Peptide Chemistry. 1993. 345 348 (1994)
• [文献書誌] Shimohigashi,Y.: "Specific interaction of β‐amyloid fragments with NK‐1 substance P receptors." Peptide Chemistry. 1993. 341 344 (1994)
• [文献書誌] Shimohigashi,Y.: "Discriminative affinity labeling of tachykinin NK‐1 and NK‐3 receptors." Peptide Chemistry. 1993. 337 340 (1994)
• [文献書誌] Shimohigashi,Y.: "Differential roles of two consecutive phenylalanine residues in thrombin receptor‐tethered ligand peptides(SFLLRNP)in thrombin receptor activation." Biochem.Biophys.Res.Commun.203. 366 372 (1994)
• [文献書誌] Mizuno,K.: "Hairpin loop and second kringle domain are essential sites for hairpin binding and biological activity of hepatocyte growth factor." J.Biol.Chem.269. 1131 1136 (1994)
• [文献書誌] Sakaguchi,K.: "Structural essentials of ser‐1 in tethered peptide ligand of human thrombin receptor for phosphoinositide hydrolysis." Bull.Chem.Soc.Jpn.67. 1659 1663 (1994)
• [文献書誌] Yasunaga,T.: "Specific affinity labelling of μ opioid receptors by s‐activated enkepalin analog containing p‐nitrophenylalanine." Bull.Chem.Soc.Jpn.67. 296 299 (1994)
• [文献書誌] 児玉宏明: "シクロプロパンアミノ酸の合成と立体制約因子としての生理活性ペプチドへの導入" 有機合成協会誌. 52. 180 191 (1994)
• [文献書誌] Iwasaki,K.: "Ameriorative effect of active AVP fragments on the disruption of spatial cognition in rats." Japan.J.Pharmacol.64. 356-356 (1994)
• [文献書誌] 高野行夫: "わかりやすい薬物受容体の基礎(高柳-成編)タキキニン受容体" 薬業時報社, (1994)
• [文献書誌] 神谷大雄: "レセプタ‐基礎と臨床‐" 朝倉書店, (1994)