脳機能に関与するバソプレシン受容体サブタイプの同定から新規脳機能改善薬をめざす

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06557009
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 神谷 大雄 福岡大学, 薬学部, 教授 (90028366)
• 研究分担者: 山村 由孝 大塚製薬, 研究所, 研究員 ; 山田 勝士 鹿児島大学, 医学部, 教授 (00037491) ; 本多 健治 福岡大学, 薬学部, 助手 (60140761) ; 藤原 道弘 福岡大学, 薬学部, 教授 (10091331) ; 高野 行夫 福岡大学, 薬学部, 助教授 (50113246) ; 下東 康幸 九州大学, 理学部, 助教授 (00211293) ; 斎藤 亮 福岡大学, 薬学部, 助手 (80122696)
• キーワード: バソフレシン受容体 / 脳機能改善薬 / バソプレシン(AVP) / V1受容体拮抗薬 / V2受容体拮抗薬 / V1受容体mRNA / V2受容体mRNA

研究概要

最近の研究から,脳,特に海馬に存在するバソプレシン(AVP)が学習・記憶に関与している事が報告されている.我々は,この点に注目し,これを新規の抗痴呆薬,あるいは脳機能改善薬への緒にすべく本研究を平成6〜8年度の3年間に亘り,実施した.平成8年度は最終研究年度に当たり,次の成果を得た.
(1)脳AVP受容体に関する分子生物的基礎研究(高野,本多)
末梢組織のAVP受容体のcDNAの塩基配列をもとに,脳AVP受容体に特異的なプローブを作成し,中枢AVP受容体サブタイプの分布や発現量をin situ hybridization法やNorthern blotting hybridization法で調べた.その結果,海馬とある種の高血圧症の初期において延髄最後野でV_2mRNAの発現を認めたが,VlamRNAの発現は認められなかった(NeuroSci.Lett.投稿中).
(2)中枢作用の評価に関する研究(斎藤,藤原,山田)
(1)ラットの圧受容器反射の感受性変化を調べ,延髄最後野に存在するV1およびV2受容体を機能的に分類した.
(2)空間認知改善作用および胴体回転運動にはV1受容体が関与することが示唆された.
(3)AVP受容体作用薬,拮抗薬のドラッグデザイン合成に関する研究(下東,山村)
経口投与可能な非ペプチド性V2拮抗薬の構造活性相関を示した.(J.Med.Chem.1996)

研究成果

• [文献書誌] Honda,K.: "The involvement of protein kinase C in the muscarinic agonist-induced contractions of guinea pig ileal longitudinal muscle." General Pharmacol.27. 957-961 (1996)
• [文献書誌] Yasunaga,T.: "Reversible affinity labeling of opioid receptors via disulfide bonding: Discriminative labeling of μ and σ subtypes by chemically activated thiol-containing enkephalin analogs." J.Biochem.120. 459-465 (1996)
• [文献書誌] Shimohigashi,Y.: "Sensitivity of opiod receptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin a naturally occuring nociceptive peptide." J.Biol.Chem.271. 23642-23645 (1996)
• [文献書誌] Fujikawa,M.: "The new muscarinic M1-receptor agonist YM796 evokes yawning and increases oxytocin secretion from the posterior pituitary gland in rats." Pharmacol.Biochem.Behav.55. 55-60 (1996)
• [文献書誌] Inoue,T.: "Effects of the novel antipsychotic agent 7-{4-[4-2,3-dichloropheny1)-1-piperaziny 1]butyloxy}-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone (OPC-14597) on prolactin release from the rat anterior pituitary gland" J.Pharmacol.Exp.Ther.277. 137-143 (1996)
• [文献書誌] Katsuragi,T.: "Non-neuronal release of ATP and inositol 1,4,5-trisphosphate accumulation evoked by P2-and M-receptor stimulation in guinea pig ileal segments." J.Pharmacol.Exp.Ther.277. 745-752 (1996)
• [文献書誌] Iwasaki,K.: "The disruption of spatial cognition and changes in brain amino acid,monoamine and acetylcholine in rats with transient cerebral ischemia." Brain Res.709. 163-172 (1996)
• [文献書誌] Eguchi,T.,: "Antidiuretic action of tachykinin NK-3 receptor in the rat paraventricular nucleus." Brain Res.743. 49-55 (1997)
• [文献書誌] 神谷大雄: "その他のペプチド,最新脳と神経科学シリーズ:(最新の伝達物質-受容体の分子機構と関連神経疾患)" メジカルビュー社, 134-147 (1996)