骨基質蛋白デコリンを用いた老人性骨粗鬆症の新しい治療法の開発-デコリンの骨への標的療法による骨形成促進薬開発の試み-

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06557055
• 研究種目: 試験研究(B)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 東京大学, 医学部(分), 講師 (20157374)
• 研究分担者: 滝川 浩郷 三菱化成, 医薬第2研究所, 研究員 ; 高橋 和展 三菱化成, 応用生物研究所, 研究員 ; 竹内 靖博 東京大学, 医学部(分), 助手 (50202164) ; 福本 誠二 東京大学, 医学部(分), 助手 (30202287)
• キーワード: 基質蛋白 / デコリン / TGF-β(transforming growth factor-β) / 骨粗鬆症 / ビスフォスフォネート

研究概要

骨基質中デコリンがTGF-βに高い親和性をもって結合すること、デコリンとの結合によりTGF-βの受容体との結合能が高まりその作用が増強されることなどから、デコリンはTGF-βの骨基質における結合蛋白として、またその作用の調節因子として骨形成の維持に重要な役割を演じている可能性を示してきた。一方、加齢に伴う骨形成の低下にはTGF-βなどの成長因子作用の低下が深く関与する可能性が考えられている。そこで、TGF-β作用の調節因子としてデコリンの役割およびその作用機序を更に解明すると共に、recombinantデコリンを作成し、その骨への選択的投与法を確立することにより老人性骨粗鬆症の予防・治療への応用を試みた。
1.デコリンによるTGF-β作用の調節機構の解明:デコリンによるTGF-β作用の調節機能を解明する一環として、TGF-βの受容体への結合能の促進作用の発現機序について検討を加えた。その結果、一定の分化段階にある骨芽細胞表面にはデコリンに対する特異的結合部位が存在し、TGF-βと結合したデコリンはこの結合部位への結合を介してTGF-βの受容体への提示を促進するものと考えられた。一方、デコリン結合部位を持たない細胞では、デコリンはTGF-βと結合することにより逆にTGF-β受容体への結合を低下させ、その作用を抑制することも示された。
2.Recombinantデコリン及びビスフォスフォネート複合体の作成:ヒトデコリンcDNAを用いrecombinantデコリンの調整を進めている。既にCOS細胞での発現を確認し、精製を進めると同時大量発現系での調整に着手している。ビスフォスフォネートは石灰化骨に高い親和性で付着し、破骨細胞による骨吸収を強力に抑制する。このビスフォスフォネートとデコリンとの複合体を合成し、骨に選択的に集積させると共にビスフォスフォネートの骨吸収抑制作用とデコリンによる成長因子作用の促進を介する骨形成促進作用を合わせ持つ治療薬の開発をはかる。

研究成果

• [文献書誌] Yasuhiro Takeuchi 他: "Bone matrix decorin binds transforming growth factor-β and enbances its bioactivity." Journal of Biological Chemistry. 269. 32634-32638 (1994)
• [文献書誌] Hiroshi Kawaguchi 他: "Stimulation of fracture repair by recombinant human basic fibroblast growth factor innormal and strepthzotocin-diabetic rats." Endocrinology. 135. 774-781 (1994)
• [文献書誌] Toshiyuki Nakamura 他: "Stimulation of endosteal bone for mation by systemic injections of recombinant basic fibroblast growth factor in rats." Endocrinology. in press (1995)
• [文献書誌] Yasuhiro Oue 他: "Effect of local injection of activinA on bone formation in newborn rats." Bone. 15. 361-366 (1994)
• [文献書誌] Seiji Fukumoto 他: "Treatment of malignancy-nsseciated by percalcemia with YM175,a new bisphosphonate Elemted thresheld for parathyhoid barmone secretion in by percalcemic patients." Journal of Clinical Endicrinology and Metabolism. 79. 165-170 (1994)
• [文献書誌] Yasuhiro Takeuchi 他: "Ralationship betoveepactions of transforming growth factor(TGF)β and cell surface expression of its receptors in cloral osteoblastic cells." Journal of Cellular Physiology. in press. (1995)
• [文献書誌] 松本俊夫: "骨・カルシウム代謝の調節系と骨粗鬆症" 洋土社・松本俊夫 編, 165 (1993)
• [文献書誌] 川口浩・松本俊夫: "新 図説臨床整形外科講座 第10巻 骨系統・代謝疾患" メジカルレビュー社, 323 (1994)