骨基質蛋白デコリンを用いた老人性骨粗鬆症の新しい治療法の開発-デコリンの骨への標的療法による骨形成促進薬開発の試み-

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06557055
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 東京大学, 医学部・附属病院(分), 講師 (20157374)
• 研究分担者: 高橋 和展 三菱化学応用生物研究所, 研究員 ; 竹内 靖博 東京大学, 医学部・附属病院(分), 助手 (50202164) ; 福本 誠二 東京大学, 医学部・附属病院(分), 助手 (30202287)
• キーワード: デコリン / 骨芽細胞 / 骨基質 / 骨形成 / 加齢 / 老人性骨粗鬆症 / TGF-β

研究概要

骨基質中デコリンはTGF-βに高い親和性をもって結合し、TGF-βのデコリンとの結合によりTGF-β受容体との結合能が高まる結果その作用が増強されることを見出した(Takeuchi et al.J Biol Chem 269:32634,1994)。これらの成績から、デコリンはTGF-βの骨基質における結合蛋白、或いはその作用の調節因子として骨形成の維持に関与する可能性が考えられた。老人性骨粗鬆症では、加齢によるTGF-βなどの成長因子作用の低下が骨形成の抑制をもたらす可能性が考えられている。そこで、TGF-βの骨への蓄積およびその作用の調節因子としてのデコリンの役割、およびTGF-β作用の調節機序を解明すると共に、recombinantデコリンを作成し、その骨への選択的投与法を確立することにより老人性骨粗鬆症の予防・治療への応用を試みた。
骨芽細胞膜にはデコリンの特異的受容体が存在し、デコリン受容体はデコリンの細胞内への取り込みと代謝に関与することが明らかとなった。TGF-βと結合したデコリンのデコリン受容体との結合は、TGF-βのTGF-β受容体への提示を促進することにより受容体との結合を高め、その結果TGF-β作用の発現を高める可能性が示された。更に、デコリン受容体が活性型ビタミンDにより増加することも明らかとなった。一方、加齢に伴う骨基質内のデコリン含量の変化をウシ骨を用いて検討したが、明らかな変化は認められなかった。また、ヒトデコリンcDNAをCHO細胞にtransfecしrecombinantデコリンを調製したが、in vivoでの投与を可能とするだけでのデコリンを得ることができず、加齢に伴う骨形成の低下に対する防止効果など、生体における投与効果や作用を検討することができなかった。しかし、本研究により明らかにされたTGF-βのデコリンとの結合および作用への影響は、骨における成長因子作用の調節機構の解明の上で今後重要と思われる。

研究成果

• [文献書誌] Y.Takeuchi,et al.: "Differentiation and cell-surface expression of transf orming growth factor-β receptors are regulated by interaction with matrix collagen in murine osteoblastic cells." J Biol Chem. 271(7). 3938-3944 (1996)
• [文献書誌] H.Fujita,et al.: "Activation of Cl-channels by extracellular Ca2_+ in freshly isolated rabbit osteoclasts." J Cell Physiol. 169(4). 217-225 (1996)
• [文献書誌] H.Fuse,et al.: "A new synthesic steroid,osaterone acetate(TZP-4238),increases cortical bone mass and strength by enhancing bone formation in ovariectomized rats." J Bone Mineral Res. 12(4)(in press). (1997)
• [文献書誌] H.Kawaguchi,et al.: "OPLL-Ossification of the posterior longitudinal ligament-" Springer-Verlag Tokyo, 218 (1997)
• [文献書誌] T.Matsumoto,et al.: "Advances in Organ Biology:Molecular and Cellular Biology of Bone" JAI Press,Connecticut(in press), (1997)