糖尿病性腎症モデルの作製と治療法-トランスジェニックマウスを用いて

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06557064
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 土井 俊夫 京都大学, 医学研究科, 講師 (60183498)
• 研究分担者: 原 晴次郎 シオノギ研究所, 創薬第二研究所, 研究員 ; 袴田 康弘 京都大学, 医学研究科, 助手 (30261233) ; 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252447) ; 深津 敦司 愛知医科大学, 医学部, 講師 (90247685)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 非酵素的糖化終末産物 / 受容体 / 転写因子 / シャベロン蛋白 / リボザイム / アンチセンス / 糸球体硬化症

研究概要

糖尿病性腎症は慢性腎不全に陥る原因の中で最も重要な病変である。その原因を解明し、発病を抑止することは医学上および社会上の急務である。糖尿病の合併症は高血糖状態で生じる非酵素的糖化終末産物(AGE)と密接に関連しており、腎症発症に重要な役割を果たしている。本研究代表者は腎症の病変の中心部位であるメサンギウム細胞がAGEに特異的な受容体を有し、AGEに反応し細胞外基質産生亢進を示すことを明らかにした。この病変では細胞外基質の中でIV型コラーゲンの増加の原因を明らかにすることが重要である。その産生調節および合成・分泌の機序をメサンギウム細胞において検討した。AGE刺激によりIV型コラーゲンのプロモーターに結合する蛋白の質的・量的な変化を認めた。そのDNA結合蛋白のひとつであるA1-p145が著減しており、その蛋白はDNA複製因子Cなど多機能を有していることが明白となった。この蛋白はnegative因子として働く転写因子であることも証明した。これらのAGEの反応は受容体を介しており、この受容体に対するハンマーヘッド型リボザイムを用いて受容体の発現抑制系を確立した。さらに糸球体病変においてIV型コラーゲンの合成・分泌に必須であるシャペロン蛋白(HSP47)の役割を解明した。そのアンチセンスをin vivoで導入すると病変抑制を認めた。本研究は糖尿病性腎症に最も大切なAGEとその受容体、およびIV型コラーゲンの制御を明らかにするものであり、腎障害のモデル、治療にとって鍵になると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Iehara,N.Takeoka,H.Tsuji,H.Imabayashi,T.Foster,D.N.Strauch,A.R.Yamada,Y.Kita,T.and Doi,T.: "Differentation of smooth muscle phenotypes in mouse mesangialcel" Kidney International. 49. 1330-1341 (1996)
• [文献書誌] Iehara,N.Takeoka,H.Yamada,Y.Kita,T.and Doi,T.: "Advanced glycation end products modulate transcriptional regulation in mesangial cells." Kidney International. 50. 1166-1172 (1996)
• [文献書誌] Iehara,N.Takeoka,H.Tsuji,H.Yamada,Y.Kita,T.Doi,T.: "Advanced glycosylation end products modulate transcriptional regulations on Mesangial cells" Contributions to Nephrology. 118. 141-146 (1996)
• [文献書誌] Yokode,M.Ueyama,K.Nagare,Y.Arai,H.Ueda,Y.and Kita,T.: "Modification of high-and low-density lipoproteins by cigarette smoke oxidants." Ann N.Y.Acad Sci.786. 245-251 (1996)
• [文献書誌] Komatsu,T.Karatsu,K.Ochi,H.Kita,T.Doi,T.: "Lipoprotein glomerulopathy with a new apolipoprotein E phenotype." Am.J.Kidney Dis.25. 952-953 (1995)
• [文献書誌] Hakamata,Y.Nishimura,S.Nakai,J.Nakashima,Y.Kita,T.and Imoto,K.: "Involvement of the brain type of rvarodine receptor in T-cell proliferation" FEBS Lett.352. 206-210 (1994)