| 研究課題/領域番号 |
06557064
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 試験 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
土井 俊夫 京都大学, 医学研究科, 講師 (60183498)
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| 研究分担者 |
原 晴次郎 シオノギ研究所, 研究員
袴田 康弘 京都大学, 医学研究科, 助手 (30261233)
横出 正之 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252447)
深津 敦司 愛知医科大学, 医学部, 講師 (90247685)
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| 研究期間 (年度) |
1994 – 1996
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| キーワード | 糖尿病性腎症 / 糸球体硬化症 / 糖化終末産物 / IV型コラーゲン / DNA結合蛋白 / シャロペン蛋白 / 熱ショック蛋白47 / リボザイム |
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| 研究概要 |
糖尿病性腎症は慢性腎不全に陥る原困の中で最も重要な病変である。その原因を解明し、発病を抑制することは医学上および社会上の急務である。糖尿病の合併症は高血糖状態で生じる非酵素的糖化終末産物(AGE)と密接に関連しており、腎症発症に重要な役割を果たしている。本研究代表者は腎症のモデルとして糸球体硬化症をきたすアポリポ蛋白EのKnockoutマウスを見いだし、その病変を解析した。又、糖尿病腎症の原因として、メサンギウム細胞がAGEに特異的な受容体を有し、AGEに反応し細胞外基質産生亢進を示すことを明らかにした。この病変解析では細胞外基質の中で最も中心の物質であるIV型コラーゲンの増加の原因を明らかにすることが重要であり、その産生調節および合成・分泌の機序をメサンギウム細胞において検討した。AGE刺激によりIV型コラーゲンのプロモーターに結合するタンパクの質的・量的な変化を認め、そのDNA結合タンバタのひとつであるA1-p145が著減していた。その蛋白はDNA複製因子Cなど多機能を有していることが明白となり、それはnegative因子として働く転写因子であることも証明した。まず糸球体硬化症モデルにおけるA1-p145の役割を明らかにした。AGEの反応は受容体を介しており、この受容体に対するハンマーヘッド型リボザイムを用いて受容体の発現抑制系を確立し、IV型コラーゲン産生に必須である事を明らかにした。さらに糸球体病変においてIV型コラーゲンの合成・分泌に必須であるシャペロン蛋白(Heat Shock Protein47)の役割を解明した。そのアンチセンスをin vivoで導入し、病変抑制効果を明らかにした。本研究は糖尿病性腎症に最も重要である糸球体硬化症のモデル作製を樹立し、発症および進展における機序を解明し、治療法開発に新たな展開をもたらす事が期待できるものである。又AGEとその受容体、IV型コラーゲンの制御およびシャペロン蛋白の意義を明らかにし、腎障害のモデル、治療にとって鍵になると考えられる。
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