パーキンソン病態時に出現するドーパ受容体の発現系確立と関連治療薬の開発

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06557143
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 三須 良實 横浜市立大学, 医学部, 教授 (10025687)
• 研究分担者: 小島 淳之 住友製薬, 創薬第2研, 主席 ; 冨士 薫 京都大学, 化学研究所, 教授 (20027056) ; 宮前 丈明 横浜市立大学, 医学部, 助手 (00239435) ; 五嶋 良郎 横浜市立大学, 医学部, 講師 (00153750) ; 植田 弘師 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (00145674)
• キーワード: ドーパ / パーキンソン病モデルラット線条体 / 微量透析 / グルタミン酸基礎遊離 / ドーパ基礎遊離 / 弧束核微量注入 / 競合的ドーパ拮抗薬 / ドーパ作動薬

研究概要

[1]正常・パーキンソン病モデルラット線条体グルタミン酸遊離に及ぼすドーパ作用の検討:意識下、微量透析系対照ラットにおいて、プローブを介して潅流したドーパ10-100nMは濃度依存性にグルタミン酸遊離を増大し、100nMによる同増大(136%)は完全にCa^<2+>-依存性、テトロドトキシン-感受性を示し、100nMのD-ドーパ、ドパミンは無作用、無作用濃度の10nMは、6-ヒドロキシドパミン脳室内投与ラットにおいて、グルタミン酸遊離を187%増大、明らかな増感応答を示した。[2]の第二次スクリーニング法として妥当と判断した。
[2]安定な競合的ドーパ拮抗薬の検索:新合成したドーパメチルアミドは意識下線条体微量透析ドーパ基礎遊離測定系において、安定性を示したが、麻酔下弧束核微量注入ドーパの降圧・徐脈応答に拮抗しなかった。エステル置換体の新合成シクロプロピルメチルエステルは、同拮抗活性を示したが、安定性はドーパメチルエステルを凌駕し得なかった。新合成した仮称Compound M1 μgはドーパ60ngに対する降圧・徐脈応答を完全に拮抗し、また、ドーパへの変換程度は、ドーパメチルエステルに比し、かなり少ない。今後の展開の母化合物として有望な拮抗薬候補といえる。
[3]ドーパ作動薬の検索:ドーパのβ-位に水酸基を持つL-スレオ-3,4-ジヒドロキシフェニールセリンは、ノルアドレナリン前駆体とされてきたが、立体特異的に、視床下部切片誘発性ノルアドレナリン遊離をシナプス前β-受容体を介して促進するとともに、弧束核微量注入はシナプス後性の降圧・徐脈応答を示す。これら2種の応答はドーパ脱炭酸酵素阻害下にも見られ、ドーパメチルエステルにより競合的に拮抗される。ノルアドレナリンへの変換ではなく、それ自体としてドーパ受容体を作動すると結論した。

研究成果

• [文献書誌] Misu Y.,Ueda H.,Goshima Y.: "Neurotransmitter-like actions of L-DOPA." Adv.Pharmacol.32. 427-459 (1995)
• [文献書誌] Ueda H.,Sato K.,Okumura F.,Misu Y.: "L-DOPA inhibits spontaneous acetylcholine release from the striatum of experimental Parkinson's disease model rats." Brain Res.698. 213-216 (1995)
• [文献書誌] Ueda H.,Sato K.,Okumura F.,Inoue A.,Nakata Y.,Misu Y.: "Supersensitization of neurochemical responses by L-DOPA and dopamine receptor agonistsin the striatum of experimental Parkinson's disease model rats." Biomed.Pharmacother.49. 169-177 (1995)
• [文献書誌] Misu Y.,Okumura Y.,Yue J.-L.,Ueda H.: "Nanomolar L-DOPA induces Ca^<2+>-dependent and tetrodotoxin-sensitive release of glutamate from striata of conscious rat." J.Neurochem.Suppl.65. S154- (1995)
• [文献書誌] Miyamae T.,Yue J.-L.,Goshima Y.,Misu Y.: "Depressor action of L-threo-dihydroxyphenylserine in the rat nucleustractus solitarii." Eur.J.Pharmacol.(Accepted). (1996)
• [文献書誌] Goshima Y.,Ueda H.,Misu Y.: "Therapeutic and adverse effects of L-DOPA.Nanomolar L-DOPA induces basal L-glutamate release in intact striata and its augmentation in 6-OHPA-lesioned striata of awake rats." Jpn.J.Pharmacol.(第69回日本薬理学会年会シンポジウム長崎,1996年,3月). Suppl.I. (1996)