| 研究課題/領域番号 |
06557143
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
三須 良實 横浜市立大学, 医学部, 教授 (10025687)
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| 研究分担者 |
小島 淳之 住友製薬, 創薬第2研, 主席
富士 薫 京都大学, 化学研究所, 教授 (20027056)
宮前 丈明 横浜市立大学, 医学部, 助手 (00239435)
五嶋 良郎 横浜市立大学, 医学部, 講師 (00153750)
植田 弘師 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (00145674)
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| 研究期間 (年度) |
1994 – 1995
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| キーワード | ドーパ / パーキンソン病モデルラット線条体 / 微量透析 / グルタミン酸基礎遊離 / ドーパ基礎遊離 / 孤束核微量注入 / 競合的ドーパ拮抗薬 / ドーパ作動薬 |
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| 研究概要 |
〔1〕正常・パーキンソン病モデルラット線条体グルタミン酸遊離に及ぼすドーパ作用の検討:意識下、微量透析系対照ラットにおいて、プローブを介して灌流したドーパ10-100nMは濃度依存性にグルタミン酸遊離を増大し、100nMにる同増大(136%)は完全にCa^<2+->依存性、テトロドトキシン-感受性を示し、100nMのD-ドーパ、ドパミンは無作用、無作用濃度の10nMは、6-ヒドロキシドパミン脳室内投与ラットにおいて、グルタミン酸遊離を187%増大、明らかな増感応答を示した。〔2〕の第二次スクリーニング法として妥当と判断した。
〔2〕安定な競合的ドーパ拮抗薬の検索:新合成したドーパメチルアミドは意識下線条体微量透析ドーパ基礎遊離測定系において、安定性を示したが、麻酔下孤束核微量注入ドーパの降圧・徐脈応答に拮抗しなかった。エステル置換体の新合成シクロプロピルメチルエステルは、同拮抗活性を示したが、安定性ドーパメチルエステルを凌駕し得なかった。新合成した仮称CompoundM1μgはドーパ60ngに対する降圧・徐脈応答を完全に拮抗し、また、ドーパへの変換程度は、ドーパメチルエステルに比し、かなり少ない。今後の展開の母化合物として有望な拮抗薬候補といえる。
〔3〕ドーパ作動薬の検索:ドーパのβ-位に水酸基を持つL-スレオ-3、4-ジヒドロキシフェニールセリンは、ノルアドレナリン前駆体とされてきたが、立体特異的に、視床下部切片誘発性ノルアドレナリン遊離をシナプス前β-受容体を介して促進するとともに、孤束核微量注入はシナプス後性の降圧・徐脈応答を示す。これら2種の応答はドーパ脱炭酸酵素阻害下にも見られ、ドーパメチルエステルにより競合的に拮抗される。ノルアドレナリンへの変換ではなく、それ自体としてドーパ受容体を作動すると結論した。
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