| 研究概要 |
アンチマイシンAのジラクトン環部位を構造改変した結果、他の疎水性の高い部分構造に置換しても充分に活性が保持される事がわかった。また、高活性な類縁体は天然アンチマイシンA特有のシトクロムbの還元および酸化剤誘導還元を示した。このことから、天然ジラクトン環そのものは活性発現に必須ではなく、主に分子全体の疎水性を保持する役割を担っていることが明らかになった。
サリチル酸部位を改変するために、ジラクトン環部をdi-n-octyl-L-glutamateに固定した。
3-formylamino基を持たない化合物(例えば5-nitro体や3-nitro体)にも強い活性が見られたが、シトクロムbの酸化剤誘導還元は認められなかった。このことから、3-formylamino基は天然アンチマイシンA様活性発現に必須であることがわかった。3-formylamino基は回転自由度が高いものの、活性型コンフォメーションはかなり制限されていることが示唆された。また、3-formylamino基に対応するレセプター側には厳密な立体的嵩高さに対する制限のあることがわかった。3-formylamino基(n=1)の化合物を合成し、2-OH基とアミド結合C=0基との間の分子内水素結合を形成できなくすると活性が数千倍低下した。このことから、この部位の水素結合は活性発現に必須であることがわかった。2-OH基をMeO基に変換すると顕著に活性が低下した事実もこのことを支持する。
以上の構造活性相関解析の結果および3-formylamino基についての分子軌道計算の結果あら、シトクロムb上でのアンチマイシンA結合モデルを予想した。また,Colson博士(ベルギー)のグループとの共同で進めたアンチマイシンA抵抗性酵母ミトコンドリアでのアッセイ結果,アンチマイシンAと相互作用しているアミノ酸残基を予想した。
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