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ET-1遺伝子ノックアウトマウスを作製、維持し、これと対照の野性型同腹兄弟を用いて以下の実験を行った。(1)無麻酔・無拘束条件で、瞬時血圧、心拍数を2時間以上にわたり安定して記録し、得られた大量の記録データをコンピューターを用いて処理した。(2)身体プレチスモ法を用いて覚醒マウスの呼吸運動を、通常大気、低酸素、高二酸化炭素の3条件で測定した。(3)麻酔下に横隔神経活動を記録し、低酸素または高二酸化炭素負荷による呼吸反射を検討した。(4)血圧情報のスペクトル解析による自律神経機能の評価法の適用可能性を検討した。
その結果、ET-1遺伝子を完全に欠損したホモ接合体は頭頚部の形成以上により出生直後に死亡し、ET-1がほぼ半減したヘテロ接合体は有位な高血圧を示した。また、ヘテロ接合体では血中酸素分圧の減少と呼吸反射の減弱も観察された。横隔神経の記録によって、呼吸反射の減弱は神経系に原因の一つが存在することが明らかになった。高血圧の原因に関し、調べた限りの他のホルモン系の代償的亢進や腎機能の異常は否定的であったが、神経性の呼吸調節異常が関与していることが推測された。血圧情報のスペクトル解析によっても同様の循環・呼吸異常が示唆された。これらの結果から、ET-1は循環調節だけでなく、発生や呼吸調節にも関与していることが明らかになった。循環調節についても、必ずしも昇圧物質とは言えないという新発見があった。さらに、個体レベルの自律神経機能研究手法の多くが、多少の改良を加えることでマウスにも適用可能であることが明らかになった。
上述のように平成6年度は所期の目的通りに計画を遂行することができた。平成7年度も引き続き予定通りに、ET-1遺伝子および他のノックアウトマウスの自律機能の解析をさらに進める予定である。
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