| 研究分担者 |
小野 一雄 徳島大学, 医学部・附属病院, 医員
田中 啓二 徳島大学, 酵素科学研究センター, 助教授 (10108871)
唐渡 孝枝 徳島大学, 酵素科学研究センター, 助手 (60108876)
木南 英紀 順天堂大学, 医学部, 教授 (10035496)
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| 研究概要 |
我々は非家族性アルツハイマー病(AD)やAD関連疾患、高齢者脳においてアルツハイマー神経原線維変化(NFT)や老人斑(SP)アミロイド(Aβ)の形成機序のひとつとして神経細胞やグリア細胞の蛋白分解系の機能異常がある可能性を提唱した(Virchow's Arch A Pathol Anat 423 : 185-194)。本研究ではこれを基礎として人、動物実験をも合せて各種の変性疾患病変や老化に伴う病変についてリソゾーム性及び非リソゾーム性プロテアーゼの関与について調べ以下の成果(1〜5)を得た。
*1 徳島のFADの剖検例5例についても同様にCB,カテプシンD(CD)の局在を調べた、上記の非家族性ADにおけると同様の機序が考えられたが、NFTにおいてはCD陰性にものがみられ、CBとは異なる結果を示した。
*2 本態、起源不明の顆粒空胞変性(GVB)についてCB,CDの局在状態を分析した結果、GVDは正常の神経細胞内に無数に局在するCB,CD強陽性のリソゾーム関連構造が変性を受けて生じたことが示唆された。
*3 各種のユビキチン(Ub)化蛋白(封入体)とプロテアゾーム(Ps:非リソゾーム性プロテアーゼ)の関係を調べた結果、老人斑やレビー小体では両者は共存しUb化蛋白の分解にPsが関与していることが示唆されたがNFTや線維性封入体、好酸性顆粒ではUbのみが局在しPsとの共存はみられなかった。
*4 正常人(6日〜84才)海馬のCB、及びCDの局在を調べた結果、老化に伴い神経細胞内のCB,CDの減少が見出され、老化現象として神経細胞内のリソゾーム性蛋白分解機構の障害が生じてくる可能性が示唆された。
*5(1)老化ラット(2才)脳(10匹)についてCBの局在を調べた結果、種々の程度にCBの減少した神経細胞がみられた。
(2)1年7月間飼育した老化マウス(SLC,B6C3F1,58匹)にリューペプチン(Lp)又はクロロキン(Cq)を投与(40匹)した後、脳内のCBの局在を調べた結果、Lp投与例ではCBの減少例がみられたがCq投与例では明かな変化はみられなかった。(これらの成果の詳細については誌上及び学会発表に関する添付資料参照、別に英文論文2編投稿中)。
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