過栄養性脂肪肝及びコレステロール胆石症に認める胆汁中脂質組成の変化、特にコレステロール過飽和胆汁の生成機序に関する肝・胆嚢・腸管の臓器相関よりみた異常の解析について

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06670519
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 正田 純一 筑波大学, 臨床医学系, 助手 (90241827)
• キーワード: 過栄養性脂肪肝 / コレステロール胆石症 / コレステロール過飽和胆汁 / コレステロール代謝 / 胆汁酸代謝

研究概要

ヒトコレステロール胆石症における肝コレステロール代謝異常を,その生合成及び異化の各段階において詳細に検討した.方法論に関しては,我々が開発したガスクロマトグラフ-質量分析計を用いたisotope-dilution法にて酵素活性を測定した.その結果,コレステロール胆石症患者では健常者に比して胆汁中コレステロール飽和度が有意に上昇しているにもかかわらず,肝コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素活性は健常者に比して有意に低値であった.またミクロソーム中のコレステロール濃度は,胆石症患者において有意に高値であった.更に肝HMG-CoAreductase活性に影響を与えると推測されるステロール7α-水酸化酵素ならびに肝サイトソ-ル中エストロゲン受容体濃度は,胆石症患者ではそれぞれ有意に活性値及び濃度の低下が認められた.一方,コレステロール異化の点では,胆汁酸合成の律速酵素であるコレステロール7α-水酸化酵素は胆石症患者と健常者の間では,その活性値には有意の差を認めなかった.しかしながら,胆石症患者において胆嚢収縮機能が低下している例では,胆汁中デオキシコール酸の増加に比例して同酵素活性値も高値であった.各酵素に対するmRNAの発現量を測定したところ,それぞれの活性値と良好な相関を示し,健常者に比して胆石症患者においてはHMG-CoA還元酵素のmRNA量は有意に低下しており,またコレステロール7α-水酸化酵素のmRNA量は胆嚢機能低下例で有意に増加していた.以上の結果を総括すると,コレステロール胆石症患者におけるコレステロール過飽和胆汁の生成機序には,(1)肝におけるコレステロール生合成は抑制されており,内因性コレステロールよりもむしろ食事性等の外因性コレステロールの胆汁中への過分泌が重要であると考えられた.(2)胆汁酸代謝においては,胆嚢収縮機能が低下例では胆嚢内胆汁酸プールの隔離により特に循環胆汁酸プールの減少が生じていると考えられた.

研究成果

• [文献書誌] Yoshida T, et al.: "Determination of 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one level in human plasma using isotopedilution mass spectrometry and monitoring its circadian rhythm in human as an index" Journal of Chromatography Biomedical Application. 655. 179-187 (1994)
• [文献書誌] Honda A, et al.: "Increased bile acid concentration in liver tissue with cholesterol gallstone disease." Journal of Gastroenterology. 30. 61-66 (1995)
• [文献書誌] Axelson M, et al.: "Structual specificity in the suppression of HMG-CoA reductase in human fibroblasts by intermediates in bile acid biosynthesis." Journal of Lipid Research. (in press).
• [文献書誌] Shoda J, et al.: "Increase of deoxycholate in supersaturated bile of patients with cholesterol gallstone disease, and its correlation with de novo syntheses of cholesterol and bile acids in" Hepatology. (in press).
• [文献書誌] Shoda J, et al.: "Primary dual defect of cholesterol and bile acid metabolism in liver of patients with intrahepatic calculi." Gastroenterology. (in press).
• [文献書誌] Honda A, et al.: "Accumulation of 7α-hydroxycholesterol in liver tissue from cholesterol gallstone patients." Journal of Gastroenterology. (in press).