レチノイド拮抗剤による肝線維化抑制効果に関する研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06670534
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (10204140)
• 研究分担者: 森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 助教授 (50174470)
• キーワード: 肝線維化 / レチノイド / transforming growth factor-β / 伊東細胞 / コラーゲン

研究概要

これまでに我々は、レチノイン酸がラット培養伊東細胞やヒト株伊東細胞において、I型プロコラーゲンなど細胞外マトリックスの産生を遺伝子発現のレベルで亢進させ、また肝実質障害を伴わないような純粋な肝線維化モデルにおいても線維化を促進する知見を得ている。その機序はレチノイン酸がplasminogen activatorの発現を遺伝子レベルで亢進させ、細胞表面plasminを活性化し、TGF-βの放出・活性化を介することを明らかにした。したがって、レチノイン酸誘導性の遺伝子発現を制御し得るレチノイド拮抗剤を用いる理論的根拠を確立させた。
現時点においては、レチノイド拮抗剤の薬理作用を確認するには至っていないが、培養細胞系においてはTGF-βの分泌を抑制するpreliminaryな成績を得ており、効果が期待される。また上記のメカニズムの解明の発展から、並行して抗plasmin剤によるより直接的なTGF-β放出・活性化の制御の試みも開始しており、培養細胞系ではTGF-βの分泌を強力に阻害する有望な化合物の開発に成功している。現在、動物モデルでの評価を行っており効果を確認している。

研究成果

• [文献書誌] Katumura N., Okuno M.,et al.: "Suppression of mouse skin papilloma by canthaxanthin and β-caroteul in vivo" Nutr Cancer. (in press). (1996)
• [文献書誌] Usui T., Okuno M.,et al.: "Oral supplementation with branched-chain amino acids improves transthyretin turnover in rats with CCl4-induced liver cirrhosis" J Nutr. (in press). (1996)
• [文献書誌] Okuno M.,et al.: "changes in the ratio of branched-chain to aromatic amino acids affect the secretion of albumin in cultured rat hepatocytes" Biochem Biophys Res Commun. 214. 1045-1050 (1995)
• [文献書誌] Imamine T.,Okuno M.,et al.: "Impaired synthesis of retinol-binding protein and trans thyretin in rat liver with bile duct-obstraction" Dig Dis Sci. (in press). (1996)
• [文献書誌] Miwa Y.,Okuno M.,et al.: "Effects of branched-chain amino acids infusion on protein metabolism in rats with acute hepatic failure" Hepatology. 22. 291-296 (1995)
• [文献書誌] Okuno M., et al.: "Regulation of adipoayte gene expression by retinoic acid and hormones" J Lipid Res. 36. 137-147 (1995)
• [文献書誌] 武藤泰敏 編: "肝不全-基礎と臨床-" 日本医事新報社, 353 (1994)
• [文献書誌] 奥野正隆,他: "Molecular Medicine" 中山書店, 273 (1994)