先天性黄疸ラットによる胆汁中排泄機構の検討

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06670583
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 滝川 一 帝京大学, 医学部, 助教授 (70197226)
• キーワード: 有機陰イオン / 胆汁酸 / sulfobromophthalein / リトコール酸サルフェート / 高ビリルビン血症 / 胆汁中排泄 / 肝サイトゾール蛋白 / ウルソデオキシコール酸ジサルフェート

研究概要

SD系ラット(SDR)のmutantで高ビリルビン血症を示すEHBRでは有機陰イオンや胆汁酸サルフェート、グルクロナイドの排泄障害がみられる。EHBRでリトコール酸サルフェート(LCS)の胆汁中排泄が遅延しながらも行われるが、この排泄機序の検討をEHBRとSDRを用いてin vivoで行った。まず、代表的胆汁酸であるタウロコール酸の持続投与、vesicular transport阻害剤であるコルヒチンによりEHBRでのLCS排泄は阻害されなかったことから、LCSの排泄が胆汁酸排泄経路やvesicular transportによらないことが確認された。有機陰イオンであるsulfobromophthalein(BSP)およびdibromosulfophthalein(DBSP)の持続投与はともにSDRでのLCS排泄を阻害したが、EHBRではDBSPのみがLCS排泄を阻害した。また、indocyanine green持続投与はEHBRでおいてのみLCS排泄を軽度阻害した。プラバスタチン持続投与はSDR、EHBRともにLCS排泄に影響を与えなかった。ウルソデオキコール酸ジサルフェート(UDCdiS)持続投与は、EHBRでのLCS排泄を逆に促進した。平衡透析法で検討したLCSのラットアルブミンおよび肝サイトゾール蛋白への結合をUDCdiSが濃度依存性に阻害したことから、LCSの輸送過程におけるこれらの蛋白に対する結合阻害によりUDCdiSがLCS排泄を促進した可能性もあるが、SDRではLCS排泄にUDCdiSが影響を与えなかったことから、この排泄促進機序についてはさらなる検討が必要である。以上の結果から、生理的な重要性は不明であるが、毛細胆管膜にはEHBRで遺伝的に異常のあると考えられるATP依存性の有機陰イオン排泄キャリアーによる排泄経路のほかに、少なくとも2つ以上の有機陰イオン排泄経路が存在し、1つはLCSとDBSPに共通で、もう一つはBSP排泄に関与するものと推定される。

研究成果

• [文献書誌] Takikawa H,et al.: "The mechanism of tauroursodeoxycholate uptoke by isolated rat hepatocytes." Int.Hep.Commun.(in press).
• [文献書誌] Takikawa H,et al.: "Inhibition of biliary glutathione excretion by lithocholate-3-0-glucaronide" Int.Hep.Commun.(in press).
• [文献書誌] Takikawa H,et al.: "Colchicine inhibits lithocholate-3-0-glucaronide-induced Cholestasis in rats." J.Heptol.(in press).
• [文献書誌] Takikawa H,et al.: "Effect of organic anious and bileacids on hepatocellular a ptoke of lithochlate-3-sulfate" Int.Hep.Commun. (in press).
• [文献書誌] Takikawa H,et al.: "Binding of lithocholate and its glucuvonide and sulfate by human seram albuinin." Biochiem.Biophys.Acta. (in press).
• [文献書誌] Takikawa H,et al: "Biliary cefpiramide excretion its relation trbiliary eycretion of bile acids and salfobromophthalein." Pharmacology. (in press).
• [文献書誌] Takikawa H,et al.: "Mechanisms of intrahepatic cholestasis In:TRANSPORT IN THE LIVER" Keppler D,Jungermanu K,eds.,KLUWER(Dordrecht, (92-199),258 (1994)