組織レニン・アンジオテンシン系の心血管肥大・増殖作用機序とその病態的意義の解明

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06670689
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 上月 正博 東北大学, 医学部, 助手 (70234698)
• 研究分担者: 阿部 圭志 東北大学, 医学部, 教授 (60004777) ; 保嶋 実 東北大学, 医学部, 教授 (90142934)
• キーワード: アンジオテンシン / アンジオテンシン変換酵素 / ACE阻害薬 / キニン / losartan / 心不全 / 腎不全 / ラット

研究概要

平成7年度は、(1)腎不全高血圧モデルラットにACE阻害薬imidapril、AII受容体拮抗薬losartan、Calcium拮抗薬amlodipineを長期投与して心血管肥大・増殖、腎保護作用に対するこれらの薬剤の効果を検討し、これら3薬剤は同等の降圧作用を呈する量では同等の心肥大制御、腎組織保護作用を有することが判明した。(2)このモデルにキニン阻害薬Hoe140とACE阻害薬cilazaprilを投与し、ACE阻害薬の心・血管の肥大増殖抑制作用がkallikrein-kinin系の賦活ではなくR-A系の阻害でほとんど説明可能であることが判明した。(3)糖尿病腎不全モデルラットにACE阻害薬captopril、AII受容体拮抗薬losartanを長期投与して組織R-A系を抑制し、心・血管の肥大増殖への影響を検討した。その結果losartanはlisinoprilと同様の降圧作用および腎血管保護作用を有したが、心肥大抑制作用はlosartanが優れており、心肥大には、ACEを介さないangiotensin II生成系が一部関与している可能性が示唆された。(4)ACE mRNA, renin mRNA, angiotensinogen mRNAの測定やTGF-β、細胞外基質であるcollagen I, IIIのmRNAの測定系の確立と測定という遺伝子工学による検討を加えた。(5)麻酔下にて開胸し、左冠状動脈を結紮して心筋梗塞モデルラット作成する。利尿薬をこのモデルに長期投与しても、心肥大や心負荷は改善せず、組織R-A系が利尿薬により賦活化されたために、ACE阻害薬投与の際のような心肥大改善・心負荷改善作用が認められなかったものと考えられた。(6)ラット心臓に対してin vivoでheterotopic transplantationという手法を用い、receipientの心臓はそのまま残したまま、donorの心臓をreceipientの腹部に移動して左室重量や受容体数を比較検討し、心肥大に及ぼすmechanical stretchとhormoneの影響、さらに降圧薬の影響を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "The role of renin-angiotensin system on myocardial hypertrophy in rats with chronic myocardial infarction" Annual Report of the Cardiovascular Research Foundation. 4:. 38-41. (1995)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Antihypertensive and renal protective effects of losartan in spontaneously hypertensive rats with chronic renal failure." J Hypertens. 13:. 97-104. (1995)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Do kinis mediate cardioprotective and renoprotective effects of cilazapril in spontaneously hypertensive rats (SHRs) with renal ablation ?" Clin Exp Pharmacol Physiol. 22(suppl 1). 357-359. (1995)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Cardiovascular and renal protective effects of losartan in spontaneously hypertensive rats with diabetes mellitus." Clin Exp Pharmacol Physiol. 22(suppl 1). 366-367. (1995)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Effects of recombinant human erythropoietin (EPO) on blood pressure and renal function in SHRs with chronic renal failure." Clin Exp Pharmacol Physiol. 22(suppl 1). 165-166. (1995)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Kinin and angiotensin II receptor antagonists in rats with chronic renal failure : the chronic effects on cardio-and reno-protection of angiotensin converting enzyme inhibitors." J Hypertens. 13:. 1785-1790 (1995)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Endothelin receptors in ischemic rat brain and Alzheimer brain." J Cardiovasc Pharmacol. 26(suppl 3). 329-331. (1995)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Cardiomegaly and vasoactive hormones in rats with chronic myocardial infarction : longterm effects of chlorothiazide." Clin Sci. 90:. 31-36 (1995)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Effects of benidipine, a calcium antagonist, on urinary kallikrein excretion and renal impairment in experimental diabetes." J Hypertens. 14(in press). (1996)
• [文献書誌] Masahiro Kohzuki: "Cardio-and Reno-protective effects of long-acting antihypertensive drugs on rats with chronic renal failure." J Hypertens. 14(in press). (1996)
• [文献書誌] 上月正博: "アンジオテンシン系降圧薬の新たな臨床-ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬" (ヴァン メディカル)(印刷中), (1996.)
• [文献書誌] 上月正博: "腎臓と高血圧" (ト-ア総合企画社)(印刷中), (1996.)