研究課題
一般研究(C)
収縮型の中膜平滑筋細胞から合成型の内膜平滑筋細胞への表現型変化が、PTCA後の冠血管再狭窄など血管壁の構築再編(リモデリング)の病態因子の一つとして注目されている。本研究においては、平滑筋細胞の表現型変化を平滑筋特異的タンパク質の遺伝子転写調節の面から解明することを目的とし、新たな標的として筋細胞分化に関連する転写因子Idに着目し平滑筋増殖の制御を試みた。初年度に、in vitroの培養細胞系において、Id蛋白のmRNAは、ラット大動脈由来の培養平滑筋細胞の増殖期において顕著な発現を認めたが、静止期においては著しい減弱を示すことを見出し、Idに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(AODN)投与によってId発現を抑制すると細胞増殖が抑制されることから、Id発現は細胞増殖の結果としてではなく、原因として働くことを示唆した。次年度においては、in vivoのラット頚動脈障害モデルを作成し、障害血管において転写因子Idの発現を認めた。Idの発現は平滑筋細胞の分裂による新生内膜形成が盛んな時期に一致して認められることより、Idの発現が内膜肥厚と強く関連することが窺われる。AODN投与によりId発現を抑制すると、障害血管における新生内膜肥厚が抑制されたことより、invivoにおいても、Id発現の増加が、直接、内膜肥厚の成因の一つとなっていることが推測される。筋細胞分化の負の調節因子として見出されたIdは、障害血管における血管平滑筋細胞の表現型変化においても収縮型から合成型への転換に関与している可能性が示された。従って、Id発現は、動脈硬化、PTCA後の再狭窄などの臨床病態においても病態因子の一つとして重要な役割を示している可能性が示唆される。
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