| 研究課題/領域番号 |
06670964
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
牛島 逸子 山口大学, 医学部, 助手 (30168679)
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| 研究分担者 |
山田 通夫 山口大学, 医学部, 教授 (00034942)
水木 泰 山口大学, 医学部, 助教授 (00080721)
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| キーワード | Chronic cocaine treatment / Dopamine antagonists / Coadministration / Catalepsy / Withdrawal period / Pertussis toxin / Gi-protein ADP-ribosylation |
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| 研究概要 |
CocaineおよびMethamphetamineのような間接的ドパミン刺激薬の反復投与離脱時初期に見られるSCH23390カタレプシ-の減弱、およびHaloperidolカタレプシ-の増強はこれらドパミン受容体遮断薬によっていずれも回復された。後シナプス膜上で生ずるD_1受容体のsupersensitivityおよびD_2受容体のsubsensitivityが、これらの受容体に内接するadenyl cyclaseの活性に密接に関与するGi-蛋白質を百日咳毒素でADP-リボシル化すると、いずれのカタレプシ-も共に増強した。この結果はD_2受容体の感受性の低下と一致するが、D_1受容体の感受性が増強しないことから、Cocaineからの離脱初期に見られる逆耐性現象とGi-蛋白質のリボシル化とは関連しないことが示唆された。
一方、Cocaine反復投与離脱後期に見られるSCH23390カタレプシ-の増強はSCH23390あるいはHaloperidolのいずれの併用投与によってもさらに悪化された。これら遮断薬の単独投与の効果はすでに消失しているにもかかわらず、D_1受容体の感受性の低下(SCH23390カタレプシ-の増強)は60-90日以上も持続した。離脱初期に見られたHaloperidolカタレプシ-の増強は離脱後期には回復された。
さらに、Cocaineからの離脱後期に見られるSCH23390カタレプシ-の増強について、分裂病の陰性症状に有効と言われているリスペリドンおよびL-dopaなどの効果について検討し、また、Gs-蛋白質をコレラ毒素によってADP-リボシル化が、Cocaineからの離脱初期および後期に生ずるこれらの現象と一致するかどうかを検討することが今後の課題である。
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